COMPOSICIÓN Y PROCEDIMIENTO PARA LA DETECCIÓN, DIAGNÓSTICO Y TERAPÍA DE NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS.

Composiciones y procedimientos para la detección, diagnóstico y terapia de neoplasias hematológicas 1. Antecedentes de la invención 1.1 Campo de la invención La presente invención se refiere en general a los campos de diagnóstico y terapia de cáncer. Más particularmente, se refiere al descubrimiento sorprendente de composiciones y procedimientos para la detección e inmunoterapia de neoplasias hematológicas y particularmente leucemias de linfocitos B y linfomas y mielomas múltiples. La invención proporciona nuevos procedimientos eficaces, composiciones y kits para inducir respuesta inmune y de linfocitos T a polipéptidos antigénicos y fragmentos peptídicos antigénicos aislados de los mismos y procedimientos para el uso de tales composiciones para diagnóstico, detección, tratamiento, control y/o prevención de diversos tipos de neoplasias hematológicas humanos. En particular, la invención proporciona compuestos polipeptídicos, peptídicos, de anticuerpos, de fragmentos de unión a antígenos, de hibridomas, de células huésped, de vectores y polinucleotídicos y composiciones para su uso en la identificación y diferenciación entre diversos tipos de neoplasias hematológicas y procedimientos para la detección, diagnóstico, pronóstico, control y terapia de tales afecciones en un animal afectado. 1.2 Descripción de técnica relacionada 1.2.1 Neoplasias hematológicas Las neoplasias hematológicas, tales como leucemias y linfomas, son afecciones caracterizadas por crecimiento y maduración anómalas de células hematopoyéticas. Las leucemias son generalmente trastornos neoplásicos de células madre hematopoyéticas e incluyen leucemia mieloide aguda, pediátrica y adulta (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia linfocítica crónica (CLL) y leucemia secundaria. Entre los linfomas, hay dos grupos diferenciados: linfoma no de Hodgkin (NHL) y enfermedad de Hodgkin. Los NHL son el resultado de una expansión clonal de linfocitos B o T, pero la patogenia molecular de la enfermedad de Hodgkin, incluyendo la derivación del linaje y clonalidad, sigue siendo desconocida. Otras neoplasias hematológicas incluyen síndromes mielodisplásicos (MDS), síndromes mieoloproliferativos (MPS) y mieloma múltiple. Las neoplasias hematológicas son generalmente trastornos graves, que dan como resultado una diversidad de síntomas incluyendo insuficiencia de la médula ósea e insuficiencia de órganos. Los NHL son la sexta causa más habitual de muertes relacionadas con cáncer en los Estados Unidos. Sólo los cánceres de próstata, mama, pulmón, colorrectal y de vejiga exceden actualmente al linfoma en la incidencia anual. En 1995, se diagnosticaron más de 45.000 nuevos NHL y más de 21.000 pacientes murieron de estas enfermedades. La edad media de los pacientes con linfoma es relativamente joven (42 años) y el número de años de vida perdidos resultantes por estas enfermedades hace a los NHL el cuarto en impacto económico entre los cánceres en los Estados Unidos. En los últimos 15 años, la Sociedad Americana del Cáncer indicó un aumento del 50 % en la incidencia de NHL, uno de los mayores aumentos para cualquier grupo de cáncer. Mucho de este aumento se ha atribuido al desarrollo de linfomas en hombres más jóvenes que han adquirido SIDA. Los linfomas también son la tercera causa más habitual de tumores malignos en la infancia y suponen aproximadamente el 10 % de cánceres en niños. La tasa de supervivencia (todas las edades) varia del 73 % (riesgo bajo) al 26 %. 1.3 Deficiencias en la técnica anterior El tratamiento para muchas neoplasias hematológicas incluyendo leucemias y linfomas, sigue siendo difícil y las terapias existentes no son universalmente eficaces. Aunque los tratamientos que implican inmunoterapia específica parecen tener potencial considerable, tales tratamientos se han limitado por el pequeño número de antígenos asociados con tumores malignos conocidos. Además la capacidad para detectar tales neoplasias hematológicas en sus etapas tempranas puede ser bastante difícil dependiendo de la enfermedad particular. La falta de un número suficiente de marcadores de diagnóstico y pronóstico específicos de las enfermedades y la identificación de células y tejidos que pueden verse afectados, ha limitado significativamente el campo de la oncología En consecuencia, sigue existiendo una necesidad de la técnica de procedimientos mejorados de detección, exploración, diagnóstico y tratamiento de neoplasias hematológicas tales como leucemias y linfomas de linfocitos B y mielomas múltiples. La presente invención satisface estas y otras necesidades inherentes en el campo y proporciona ventajas significativas en la detección de células y tipos celulares que expresan uno o más polipéptidos que se ha mostrado que se sobreexpresan en uno o más de tales neoplasias hematológicas. 2. Sumario de la invención La presente invención se dirige a la anterior necesidad sentida durante mucho tiempo y otras deficiencias en la técnica identificando nuevas y eficaces estrategias para la identificación, detección, exploración, diagnóstico, pronóstico, profilaxis, terapia e inmunomodulación de uno o más tumores hematológicos y, en particular, leucemias y linfomas de linfocitos B y mielomas múltiples. 2 E08010015 28-10-2011   La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento sorprendente e inesperado de que se ha identificado ahora que ciertos polipéptidos, péptidos, y fragmentos antigénicos derivados de los mismos, humanos no identificados o previamente desconocidos se sobreexpresan en uno o más tipos de neoplasias hematológicas. Los genes que codifican varios de estos polipéptidos se identifican y obtienen ahora en forma aislada y se han caracterizado usando una serie de metodologías de biología molecular incluyendo análisis de biblioteca de sustracción, exploración de microseries, secuenciación de polinucleótidos, identificación y caracterización de péptidos y epitópica, así como realización de perfiles de expresión y estimulación de células con gen completo in vitro. Un conjunto de estos polinucleótidos, y los polipéptidos, péptidos y fragmentos antigénicos que codifican no están identificados e implicados en los complejos procesos de aparición, progresión y/o resultado de enfermedad maligna hematológica y, en particular, enfermedades tales como leucemias y linfomas. La presente invención se refiere al uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal aislado que se une específicamente a un polipéptido que comprende la secuencia expuesta SEC ID Nº: 4 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica (CLL) o mieloma múltiple (MM) en un sujeto mamífero. Los inventores han demostrado adicionalmente que varios de estos polinucleótidos y sus polipéptidos codificados, así como anticuerpos, células presentadoras de antígenos, linfocitos T y los fragmentos de unión a antígeno derivados de tales anticuerpos son útiles en el desarrollo de composiciones y procedimientos particularmente ventajosos para la detección, diagnóstico, pronóstico, profilaxis y/o terapia de una o más de estas enfermedades y particularmente las afecciones que se caracterizan por (a) una expresión aumentada, alterada, elevada o prolongada de uno o más polinucleótidos que comprenden al menos una región de primera secuencia que comprende una secuencia de ácido nucleico como se desvela en una de SEC ID Nº: 1-3, 5, 7, 9, 11, 13-14, 16-17, 19-20, 22-25, 27- 28, 30-31, 33-34, 36, 38-39, 41-42, 44, 46-47, 49, 51, 53, 55, 57, 59-60,62, 64-65, 67-70, 72-73, 75, 77-81, 83, 85- 86, 88-100, 102-103, 105-106, 108, 110-113, 115-116, 118, ó 124 o (b) una actividad biológica aumentada, alterada, elevada o prolongada de uno o más polipéptidos que comprende al menos una primera región de secuencia que comprende una secuencia de aminoácidos codificada por una cualquiera de SEC ID Nº: 1-3, 5, 7, 9, 11, 13-14, 16- 17, 19-20, 22-25, 27-28, 30-31, 33-34, 36, 38-39, 41-42, 44, 46-47, 49,51, 53, 55, 57, 59-60, 62, 64-65, 67-70, 72-73, 75, 77-81, 83, 85-86, 88-100, 102-103, 105-106, 108, 110-13, 115-116, 118 ó 124 o desvelada en una cualquiera de SEC ID Nº: 4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, 21, 26, 29, 32, 35, 37, 40, 43, 45, 48, 50, 52, 54, 56, 58, 61, 63, 66, 71, 74, 76, 82, 84, 87, 101, 104, 107, 109, 114, 117 ó 119-121. La presente invención también proporciona procedimientos y usos para una o más de las composiciones peptídicas, polipeptídicas, de anticuerpos, de fragmentos de unión a antígeno y polinucleotídicas desveladas de la presente invención en la generación de una respuesta inmune o en la generación de una respuesta a linfocitos T en un animal y en particular en un mamífero tal como un ser humano. La invención también proporciona procedimientos y usos para una... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad eficaz de un anticuerpo monoclonal aislado que se une específicamente a un polipéptido que comprende la secuencia expuesta en SEC ID Nº: 4 en la fabricación de un medicamento para tratamiento de leucemia linfocítica crónica (CLL) o mieloma múltiple (MM) en un sujeto mamífero.

2. Un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a un polipéptido que comprende la secuencia expuesta en SEC ID Nº: 4 para su uso en el tratamiento de leucemia linfocítica crónica (CLL) o mieloma múltiple (MM) en un sujeto mamífero.

3. El uso de la reivindicación 1 o el anticuerpo de acuerdo con la reivindicación 2 para el uso de la reivindicación 2, en el que la CLL o MM se asocia con sobreexpresión de BCMA.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

5. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo quimérico.

6. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho anticuerpo es un fragmento Fab.

7. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho anticuerpo es un fragmento Fv.

8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho anticuerpo es un fragmento scFv.

9. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicho anticuerpo comprende adicionalmente un resto terapéutico.

10. El uso de la reivindicación 9, en el que el resto terapéutico es un radionúclido.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que el radionúclido es un miembro seleccionado del grupo que consiste en90Y, 123I, 125I, 131I 186Re, 111At y 212Bi.

12. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el sujeto mamífero es un ser humano.

13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la administración es intravenosa.

14. Un procedimiento in vitro para la detección de leucemia linfocítica crónica (CLL) o mieloma múltiple (MM) en un paciente, comprendiendo dicho procedimiento:

a. poner en contacto una muestra biológica obtenida del paciente con un anticuerpo monoclonal que se une específicamente a un polipéptido que comprende la secuencia expuesta en SEC ID Nº: 4, por lo que dicho anticuerpo monoclonal forma un complejo con un polipéptido que comprende la secuencia expuesta en SEC ID Nº: 4;

b. detectar la cantidad de dicho complejo, detectando de este modo cáncer en dicho paciente.