COMPOSICION PARA LA PREVENCION O EL TRATAMIENTO DE PROCESOS PATOLOGICOS RELACIONADOS CON LA ANGIOGENESIS Y PROLIFERACION CELULAR.
Composición para la prevención o el tratamiento de procesos patológicos relacionados con la angiogénesis y proliferación celular.
Composición que comprende una estatina y un agente activador del endotelio vascular. Dicha composición se puede utilizar para la elaboración de medicamentos o composiciones farmacéuticas, preferiblemente, para la prevención o el tratamiento de procesos patológicos asociados a proliferación celular anormal y angiogénesis patológica o no deseada como el cáncer o la arteriosclerosis
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200930321.
Solicitante: UNIVERSIDAD DE GRANADA
FUNDACION PARA LA INVESTIGACION BIOSANITARIA DE ANDALUCIA ORIENTAL.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: GRANADA.
Inventor/es: GARRIDO JIMENEZ,JOSE MANUEL, SANCHEZ-MONTESINOS GARCIA,INDALECIO.
Fecha de Solicitud: 16 de Junio de 2009.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 10 de Noviembre de 2011.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/40 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61K31/661 A61K 31/00 […] › Acidos de fosforo o sus esteres que no tengan enlace P—C, p. ej. fosfosal, diclorvos, malation.
Clasificación PCT:
- A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61K31/661 A61K 31/00 […] › Acidos de fosforo o sus esteres que no tengan enlace P—C, p. ej. fosfosal, diclorvos, malation.
PDF original: ES-2350998_A1.pdf
Fragmento de la descripción:
Composición para la prevención o el tratamiento de procesos patológicos relacionados con la angiogénesis y proliferación celular.
La presente invención se encuentra dentro del campo de la biomedicina. Específicamente, se refiere a una composición que comprende una estatina y un agente activador del endotelio vascular y su uso para la elaboración de un medicamento, preferiblemente, para la prevención o el tratamiento de procesos patológicos asociados a proliferación celular anormal y angiogénesis patológica o no deseada como por ejemplo el cáncer o la arteriosclerosis.
Estado de la técnica anterior
La angiogénesis es el proceso biológico, merced al cual, se generan vasos sanguíneos, ex novo, a partir de estructuras vasculares previas. Para ello, es necesario que se mantenga un acoplamiento sinérgico de los mecanismos de proliferación y organización morfo-funcional. Los procesos implicados en los mecanismos de angiogénesis y vasculogénesis representan un papel fundamental tanto en fenómenos de cicatrización, como en el desarrollo de neoplasias o en la retinopatía diabética (Scholz et al. 2001. Angiogenesis; 4:246-257; Shukla et al. 2007. Ann Thorac Surg; 84:43-49; Tang et al. 2006. Eur J Cardiothorac Surg; 30:353-360).
Existen multitud de patologías asociadas a alteraciones en la vascularización o a proliferación mio-endotelial, ya sea por exceso o por defecto. Uno de los problemas más comunes a este respecto, dentro del contexto histopatológico que representa la aterosclerosis, se da tras la realización de intervenciones quirúrgicas de revascularización (cirugía sobre estructuras vasculares). La cirugía para la eliminación de problemas obstructivos cardiovasculares puede fracasar a corto, medio o largo plazo debido, en muchos casos, a una sobreproliferación celular (proliferación mio-endotelial en los bordes anastomóticos) y a la aparición de enfermedad aterosclerótica del injerto, lo que provoca la reestenosis del vaso. Del mismo modo, pueden producirse fenómenos de reestenosis tras procedimientos endovasculares de revascularización (también utilizados en arteriopatías periféricas) debido a fenómenos de proliferación mio-endotelial o fenómenos de trombosis del segmento arterial tratado. Estos eventos patológicos se han tratado de solucionar mediante múltiples estrategias, como por ejemplo la aplicación de stents que reducen parcialmente la estenosis (reduce los fenómenos cicatriciales de retracción elástica), pero que no evitan la reestenosis por proliferación mio-endotelial. Esto último se trata de evitar mediante otros mecanismos como los tratamientos farmacológicos (WO/2003/026492).
Otra patología que se caracteriza por una angiogénesis patológica o no deseada es el cáncer. Para el desarrollo de la masa tumoral es necesario un aporte de nutrientes constante. La neovascularización del tumor permite que los nutrientes alcancen las células proliferativas del mismo, permitiendo mantener su tasa proliferativa. Se ha demostrado que la inhibición de esta neovascularización provoca la detención en el desarrollo del tumor. Además, los neovasos formados presentan una estructura y función alteradas, con distorsiones evidentes en la barrera de permeabilidad endotelial, facilitando la diseminación tumoral y la sintomatología añadida a la edematización de los tejidos.
En los últimos años ha ido aumentando el número de moduladores de la angiogénesis y la función endotelial estudiados para el tratamiento de estas patologías, entre ellas las estatinas y moduladores del receptor del ácido lisofosfatídico.
Las estatinas son unos fármacos ampliamente prescritos para la reducción del colesterol en pacientes con hipercolesterolemia o enfermedades cardiovasculares (Liao et al. 2004. Ann Rev Pharmacol Toxicol; 45:89-118). Actúan fundamentalmente mediante la inhibición competitiva de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima limitante en el proceso de síntesis del colesterol. Estas estatinas presentan además otros efectos no dependientes de la reducción de los niveles de colesterol (efectos pleiotrópicos) como la mejora de la funcionalidad cardiovascular (O'Driscoll et al. 1997. Circulation; 95:1126-1131), el descenso en la expresión de citocinas proinflamatorias (Masón et al. 2004. Circulation; 109:1134-1141), o sus efectos sobre el crecimiento y diferenciación tumoral (Wong et al. 2002. Leukemia; 16;508-519).
Se ha demostrado que las estatinas pueden reducir la muerte por cáncer en pacientes con largos tratamientos para enfermedades cardiovasculares (Pedersen et al. 2000. Am J Cardiol; 86:257-262). Además presentan la capacidad de inhibir el crecimiento tumoral y activar la apoptosis de células cancerosas (Causal et al. 2003. Endothelium; 10:49-58) La inhibición del ciclo se produce por múltiples mecanismos estirpe dependientes, como por ejemplo a través de la inhibición de la actividad de la kinasa ciclina dependiente-2 (CDK-2) junto a la activación de inhibidores de CDK. La apoptosis se da preferentemente en células proliferativas y se da mediante el control de diversas rutas de señalización, como la activación de caspasas, la inhibición de la proteína antiapoptótica bcl-2, o la ruta de señalización Raf/MEK/ERK (Agarwal et al. 1999. Clin Cancer Res; 5:2223-2229; Wu et al. 2004. Cancer Res; 64:6461-6468). Además se ha demostrado que la capacidad de inhibir la geranilgeranilación proteica es un elemento indispensable para producir la muerte por estatinas en células de leucemia mieloide aguda (Xia et al. 2001. Leukemia; 15:1398-1407). Por otro lado también se ha indicado que las estatinas son capaces de inhibir el crecimiento tumoral por la sobreexpresión de la proteína p21 (Ukomadu et al. 2003. J Biol Chem, 278:43586-43594). Otro efecto anticancerígeno que se ha demostrado por parte de las estatinas es la inhibición de la función del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) impidiendo el desarrollo de algunos tumores de pulmón (Mantha et al. 2005. Clin Cancer Res; 11:2398-2407).
La aplicación de estatinas al endotelio vascular, dependiendo de la dosis, puede implicar un marcado descenso de la síntesis de VEGF-A, de su receptor específico FLT-1, así como de VEGF-C (Jones et al. 1999. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol; 276:1345-1355). A pesar de ello, las estatinas han demostrado tener un efecto proangiogénico cuando son administradas a concentraciones dentro del rango nanomolar o picomolar, mientras que a altas concentraciones, dentro del rango micromolar, demuestran un efecto claramente antiangiogénico (Dulak et al. 2005. Endothelium; 12: 233-241; Frick et al. 2003. Atherosclerosis; 170:229-236).
Otro modulador de la función endotelial es el ácido lisofosfatídico (LPA). Este se encuentra implicado en procesos celulares como la diferenciación o la inhibición de la apoptosis en diversos tipos celulares (Duriex et al. 1993. Trnds Pharmacol Sci; 14:249-254). Además este compuesto se ha demostrado como un elemento fundamental para el desarrollo vascular en ratones (van Meeteren et al. 2006. Mol Cell Biol; 26:5015-5022). Este factor también se encuentra implicado tanto en la proliferación como en la migración de células endoteliales (Lee et al. 2000. Am J Physiol Cell Physiol; 278:C612-C618), lo que demuestra su carácter proangiogénico (Rivera-López et al. 2008. Angiogenesis; 11:301-310). Este factor además induce la expresión de VEGF-C, lo que promueve la neovascularización (Lin et al. 2008. Cell Signal; 20:1804-1814). Todo esto se ve refrendado por el hecho de que antagonistas del receptor de LPA se están utilizando como agentes para la prevención de enfermedades proliferativas o asociadas a carcinomas (US2008/0213274).
La modulación de la angiogénesis y proliferación no deseada se muestra por lo tanto como un elemento fundamental a la hora de controlar diversas afecciones patológicas que, como el desarrollo de tumores sólidos o la arteriosclerosis, necesitan tanto neovascularización como proliferación mio-endotelial para su desarrollo. Para controlar y tratar estas patologías se han desarrollado numerosos inhibidores de angiogénesis y moduladores endoteliales que han mostrado excelentes resultados en ensayos preclínicos. A pesar de estos prometedores resultados, los ensayos clínicos realizados con posterioridad no han terminado de confirmar... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Composición que comprende:
2. Composición según la reivindicación 1 donde la estatina se selecciona de la lista que comprende: pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina o lovastatina.
3. Composición según las reivindicaciones 1 a 2 donde la estatina es atorvastatina.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 donde el activador endotelial se selecciona de la lista que comprende TNFα, esfingosina-1-fosfato, un análogo de la misma, o el ácido lisofosfatídico, un análogo o una sal de dicho ácido.
5. Composición según la reivindicación 4 donde el activador endotelial es el ácido lisofosfatídico, un análogo o una sal del mismo.
6. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la elaboración de un medicamento.
7. Uso de la composición según la reivindicación 6 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un proceso patológico asociado a angiogénesis, proliferación mio-endotelial anormal o no deseada, o a una disfunción de la barrera endotelial.
8. Uso de la composición según la reivindicación 7 donde el proceso patológico asociado a angiogénesis, proliferación mio-endotelial anormal o no deseada, o a una disfunción de la barrera endotelial, es de la lista que comprende: arteriosclerosis, reestenosis de injertos cardiovasculares, procedimientos endovasculares, tumores del Sistema Nervioso Central (SNC), tumores sólidos, tumores hematopoyéticos, hipertensión pulmonar, pulmón de shock o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
9. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8 en una forma adecuada para la administración local.
10. Uso de una composición que comprende una estatina, o una sal o un éster de la misma para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de un proceso patológico asociado a angiogénesis, proliferación mio-endotelial anormal o no deseada, o a una disfunción de la barrera endotelial, cuando las células endoteliales están activadas.
11. Uso de la estatina según la reivindicación 10 donde el proceso patológico asociado a angiogénesis, proliferación mio-endotelial anormal o no deseada, o a una disfunción de la barrera endotelial es de la lista que comprende: arteriosclerosis, reestenosis de injertos cardiovasculares, procedimientos endovasculares, tumores del Sistema Nervioso Central (SNC), tumores sólidos, tumores hematopoyéticos, hipertensión pulmonar, pulmón de shock o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
12. Uso de la estatina según cualquiera de las reivindicaciones 10 ó 11 en una forma adecuada para la administración local.
13. Preparación combinada para su uso secuencial que comprende:
14. Preparación combinada según la reivindicación 13 donde la estatina se selecciona de la lista que comprende: pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina, pitavastatina, rosuvastatina o lovastatina.
15. Preparación combinada según las reivindicaciones 13 ó 14 donde la estatina es atorvastatina.
16. Preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15 donde el activador endotelial se selecciona de la lista que comprende TNFα, esfingosina-1-fosfato, un análogo de la misma, o el ácido lisofosfatídico, un análogo o una sal de dicho ácido.
17. Preparación combinada según la reivindicación 16 donde el activador endotelial es el ácido lisofosfatídico, un análogo o una sal del mismo.
18. Uso de la preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17 para la elaboración de un medicamento.
19. Uso de la preparación combinada según la reivindicación 18 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento prevención de un proceso patológico asociado a angiogénesis, proliferación mio-endotelial anormal o no deseada, o a una disfunción de la barrera endotelial.
20. Uso de la preparación combinada según la reivindicación 19 donde el proceso patológico asociado a angiogénesis, proliferación mio-endotelial anormal o no deseada, o a una disfunción de la barrera endotelial es de la lista que comprende: arteriosclerosis, reestenosis de injertos cardiovasculares, procedimientos endovasculares, tumores del Sistema Nervioso Central (SNC), tumores sólidos, tumores hematopoyéticos, hipertensión pulmonar, pulmón de shock o síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
21. Uso de la preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20 en una forma adecuada para la administración local.
22. Composición farmacéutica que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
23. Composición farmacéutica que comprende una preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 21.
24. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 22 ó 23 que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24 que comprende además otro principio activo.
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