Composición para la administración transdérmica de fentanilo.

Una composición para administración transdérmica de fármacos que comprende

(a) un copolímero que comprende

(i) uno o más monómeros A seleccionados del grupo que consiste en acrilatos de alquilo que contienen 4 a 12 átomos de carbono en el grupo alquilo y metacrilatos de alquilo que contienen 4 a 12 átomos de carbono en el grupo alquilo;

y

(ii) uno o más monómeros B etilénicamente insaturados copolimerizables con el monómero A; y que contienen un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en sulfonamida, urea, carbamato, carboxamida, hidroxi, amino, y ciano; y

(b) de 8 % a 30 % en peso de fentanilo basado en el peso total de la composición.

Composición para la administración transdérmica de fentanilo.

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición para administración transdérmica de fármacos que contiene fentanilo. La invención se refiere además a un dispositivo de administración transdérmica de fármacos para la administración de fentanilo y a métodos para proporcionar analgesia prolongada a sujetos que lo necesitan.

Antecedentes de la invención Los dispositivos de administración transdérmica de fármacos se diseñan para administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de fármaco a través de la piel de un paciente. Los dispositivos de administración transdérmica de fármacos incluyen típicamente un portador (tal como un líquido, gel, o matriz sólida, o un adhesivo sensible a la presión) al que se incorpora el fármaco a ser administrado. Los dispositivos conocidos en la técnica incluyen dispositivos tipo reservorio que incluyen membranas que controlan la velocidad de liberación del fármaco a la piel y dispositivos en los que el fármaco se dispersa o se disuelve en una matriz tal como un adhesivo sensible a la presión.

Se conoce desde hace mucho tiempo que el fentanilo es un anestésico y analgésico extremadamente potente y eficaz. El fentanilo se administra lo más frecuentemente como la sal citrato intravenosamente (IV) o intramuscularmente (IM) para alcanzar efectos terapéuticos. Para inyección se prefiere el citrato de fentanilo debido a su solubilidad acuosa. También se puede administrar el fentanilo como un parche transdérmico o como un comprimido para chupar. Detalles adicionales con respecto a la farmacocinética, usos, y dosis de fentanilo se pueden encontrar en la monografía "Fentanyl Citrate", AHFS 98 Drug Information, ed.: G. K. McEvoy, American Society of Health-Systems Pharmacists, p.1677-1683 (1998) .

Después de la administración IV o IM el inicio de la acción es muy rápido pero la disminución de la concentración de fentanilo en suero es rápida también, por lo que se necesita la administración a intervalos frecuentes. Después de la administración IV el inicio de la acción tiene lugar a los pocos minutos con una duración de 30 a 60 minutos. Después de la administración intramuscular el inicio de la acción tiene lugar a los 10 minutos aproximadamente con una duración de 1 a 2 horas. Los niveles en suero analgésicos mínimos eficaces de fentanilo varían de 0, 2 a 2 ng/mL.

La absorción oral es presumiblemente baja debido a un alto aclaramiento hepático por metabolismo de primer paso. Los comprimidos para chupar que proporcionan una combinación de dosis transmucosal y oral están indicados para el tratamiento del dolor de cáncer intercurrente, pero tienen también una corta duración de acción.

La administración transdérmica de fentanilo puede superar los inconvenientes de la administración frecuente necesaria con las vías de administración mencionadas antes. Esto puede evitar también los picos y valles obtenidos con la administración pulsátil, haciendo más fácil mantener las dosis terapéuticas sin causar los serios efectos secundarios que pueden resultar de los picos de los niveles séricos.

Un sistema transdérmico de fentanilo descrito en la patente de Estados Unidos Nº 4.588.580 que proporciona la administración sistémica continua de fentanilo durante 72 horas está disponible con el nombre de fábrica Duragesic®.

Con respecto a un dispositivo transdérmico específico hay una serie de propiedades que el dispositivo debería incluir óptimamente, y el diseño de un dispositivo de administración transdérmica de fármacos efectivo implica a menudo encontrar un equilibrio adecuado entre estas propiedades, puesto que a menudo ellas se pueden excluir entre sí.

El dispositivo necesita proporcionar suficiente flujo a la piel del compuesto activo de forma que no necesite ser excesivamente grande de tamaño, pero también debe controlar la velocidad de administración suficientemente para evitar un efecto de sobredosificación.

El dispositivo necesita contener una cantidad adecuada del compuesto activo de forma que no se agote antes del final del período de dosificación diseñado. El período de dosificación es típicamente 1 a 7 días.

El dispositivo debe ser diseñado para hacer que sea difícil administrar accidentalmente dosis más altas de la cantidad deseada (esto es, evitar la descarga rápida de la dosis) .

El dispositivo necesita permanecer estable tanto en lo que se refiere a la estabilidad química del compuesto activo como en lo que se refiere a la estabilidad física del propio dispositivo, de forma que continúe operando como se pretende, después del tiempo.

El dispositivo no debe ser irritante para la piel en lo que se refiere a la sensibilidad química, irritación química, e irritación mecánica, puesto que se fija a una parte externa del cuerpo durante extensos periodos de tiempo.

El dispositivo debe ser agradable o no molesto para el paciente, o de cualquier otra forma tener características visuales que ayuden a la terapia.

El dispositivo debe ser fácil de fabricar, y óptimamente debe tener un diseño bastante simple.

Compendio de la invención La presente invención proporciona composiciones para la administración transdérmica de fentanilo. La composición comprende:

(a) un copolímero que comprende

(i) uno o más monómeros A seleccionados del grupo que consiste en acrilatos de alquilo que contienen 4 a 12 átomos de carbono en el grupo alquilo y metacrilatos de alquilo que contienen 4 a 12 átomos de carbono en el grupo alquilo; y

(ii) uno o más monómeros B etilénicamente insaturados copolimerizables con el monómero A; y que contienen un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en sulfonamida, urea, carbamato, carboxamida, hidroxi, amino, y ciano; y

(b) de 8 % a 30 % en peso de fentanilo.

La presente invención proporciona además un método para proporcionar analgesia prolongada a un mamífero que comprende administrar fentanilo a un mamífero mediante un dispositivo de administración transdérmica de fármacos en una cantidad de 0, 5 a 5, 0 mg/día haciendo de este modo que la concentración en suero de fentanilo en el mamífero sea de 0, 2 a 10 ng/mL durante un periodo de tiempo de 4 a 14 días.

Las composiciones de la presente invención se pueden adherir a una superficie de un soporte para crear un dispositivo de administración transdérmica de fármacos.

El dispositivo de administración transdérmica de fármacos de la presente invención es útil para inducir analgesia.

Descripción detallada de la invención La invención proporciona composiciones para la administración transdérmica de fentanilo y dispositivos de administración transdérmica de fármacos que contienen estas composiciones.

Una composición para administración transdérmica de fármacos de la presente invención comprende un copolímero de monómeros A de (met) acrilato de alquilo en los que el grupo alquilo tiene 4 a 12 átomos de carbono y monómeros B etilénicamente insaturados que son copolimerizables con ellos.

Los copolímeros de acrilato adecuados para uso en la composición comprenden preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 95 por ciento en peso, más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 70 por ciento en peso, basado en el peso total de todos los monómeros del copolímero, de uno o más monómeros A seleccionados del grupo que consiste en acrilatos de alquilo que contienen 4 a 12 átomos de carbono en el grupo alquilo y metacrilatos de alquilo que contienen 4 a 12 átomos de carbono en el grupo alquilo. Ejemplos de acrilatos y metacrilatos de alquilo adecuados incluyen acrilatos y metacrilatos de n-butilo, n-pentilo, nhexilo, isoheptilo, n-nonilo, n-decilo, isohexilo, 2-etiloctilo, isooctilo y 2-etilhexilo. Los acrilatos de alquilo preferidos incluyen acrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de n-butilo, y acrilato de ciclohexilo. El acrilato de isooctilo es un monómero A particularmente preferido.

El copolímero de acrilato comprende además de aproximadamente 5 a aproximadamente 55 por ciento en peso, más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 45 por ciento en peso, basado en el peso total de todos los monómeros del copolímero, de uno o más monómeros B. Los monómeros B son aquellos que contienen un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en sulfonamida, urea, carbamato, carboxamida, hidroxi, amino, y ciano.

En adición, pueden estar opcionalmente contenidos otros monómeros B que incluyen aquellos que contienen un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en ácido... [Seguir leyendo]

1. Una composición para administración transdérmica de fármacos que comprende

(a) un copolímero que comprende

(i) uno o más monómeros A seleccionados del grupo que consiste en acrilatos de alquilo que contienen 4 a 12 átomos de carbono en el grupo alquilo y metacrilatos de alquilo que contienen 4 a 12 átomos de carbono en el grupo alquilo; y

(ii) uno o más monómeros B etilénicamente insaturados copolimerizables con el monómero A; y que contienen un grupo funcional seleccionado del grupo que consiste en sulfonamida, urea, carbamato, carboxamida, hidroxi, amino, y ciano; y

(b) de 8 % a 30 % en peso de fentanilo basado en el peso total de la composición.

2. La composición de la reivindicación 1, en donde el monómero A se selecciona del grupo que consiste en acrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, y acrilato de ciclohexilo.

3. La composición de la reivindicación 1 o 2, en donde el monómero B se selecciona del grupo que consiste en acrilato de 2-hidroxietilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de glicerilo, N, N-dietilacrilamida, acrilamida, Nvinilpirrolidona y mezclas de los mismos.

4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el copolímero comprende además un macromonómero.

5. La composición de la reivindicación 4, en donde el macromonómero es un polimetilmetacrilato con función terminal.

6. La composición de la reivindicación 4 o 5, en donde el copolímero contiene de 1 % a 6 % de macromonómero en peso basado en el peso total de todos los monómeros del copolímero.

7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composición comprende además un adyuvante que mejora la administración.

8. La composición de la reivindicación 7, en donde el adyuvante que mejora la administración se selecciona del grupo que consiste en polioles de alcanos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, terpenos, ésteres de alquilo C5-C18 con ácido carboxílico, y mezclas de los mismos.

9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la concentración de fentanilo en dicha composición para administración transdérmica de fármacos es de 12 % a 24 % en peso.

10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la composición está sustancialmente libre de fentanilo sin disolver.

11. Un dispositivo para la administración transdérmica de fentanilo que comprende una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el dispositivo se configura para administrar fentanilo a un mamífero en una cantidad de 0, 5 a 5, 0 mg/día haciendo de este modo que la concentración de fentanilo en suero en el mamífero sea de 0, 2 a 10 ng/mL durante un período de tiempo de 4 a 14 días.

12. Un dispositivo para la administración transdérmica de fentanilo que comprende un soporte y una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, siendo adherida dicha composición a una superficie del soporte.

13. Un dispositivo para la administración transdérmica de fentanilo que comprende:

(a) una capa reservorio de fármaco que comprende la composición de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10;

(b) una membrana que controla la velocidad, adherida a una superficie de la capa reservorio de fármaco; y

(c) una capa adhesiva sensible a la presión que se pone en contacto con la piel, adherida a la superficie de la membrana que es opuesta a la superficie de la membrana que está en contacto con la capa reservorio.

14. El uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la preparación de un medicamento para proporcionar analgesia o para el tratamiento de una afección que puede ser tratada con fentanilo.

15. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso para proporcionar analgesia o para uso en el tratamiento de una afección que puede ser tratada con fentanilo.