COMPOSICION OFTALMICA QUE COMPRENDE UNA ASCOMICINA.

Una composición oftálmica acuosa estabilizada adaptada para administración tópica una vez al día al ojo que consiste de una ascomicina y por lo menos un polímero seleccionado de

i) un co-polímero de polioxietileno-polioxipropileno o co-polímero de bloque,

y

ii) un homo- o co-polímero de ácido acrílico en donde dicho homo- o co-polímero de ácido acrílico se retícula; y un agente mejorador de la tonicidad como un amortiguador, y un conservante

Composición oftálmica que comprende una ascomicina.

Esta invención se relaciona con composiciones oftálmicas, por ejemplo, geles, que comprenden una ascomicina o un compuesto de la clase FK 506 para administración una vez al día.

Hemos encontrado que las composiciones oftálmicas se tienen que aplicar frecuentemente típicamente dos a cuatro veces al día y que tal administración repetida no es óptima en la práctica, por ejemplo para tratamiento óptico de pacientes siempre ha tenido el medicamento disponible y el paciente es interrumpido varias veces al día. Tal administración múltiple de un fármaco, en particular de una composición oftálmica, conduce generalmente al problema de sobredosificación y/o subdosificación, la sobredosificación puede generar típicamente irritación ocular, mientras que la subdosificación puede típicamente conducir a reocurrencia de los síntomas.

Subsiste así la necesidad para una llamada administración una vez al día de fármacos oftálmicos.

FK506 es un antibiótico macrolida que se produce por Streptomyces tsukubaensis No 9993. También es un potente inmunosupresor. La estructura del FK506 se da en el apéndice al Índice Merck, 11ra Edición como el ítem A5. Los métodos de preparación del FK506 se describen en la EP 184162. Un gran número de derivados, antagonistas, agonistas y análogos de FK506, que retienen la estructura básica y por lo menos una de las propiedades biológicas se conocen (por ejemplo propiedades inmunológicas) del FK506. Estos compuestos se describen en un gran número de publicaciones, por ejemplo EP 184162, EP 315978, EP 323042, EP 423714, EP 427680, EP 465426, EP 474126, WO 91/13889, WO 91/19495, EP 484936, EP 532088, EP 532089, EP 569337, EP 626385, WO 93/5059 y similares. Las ascomicinas y sus derivados, que incluyen el FK506, se denominan en adelante como "ascomicinas".

Las ascomicinas preferidas para uso en la presente invención incluyen el FK506; 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina como se describe en el Ejemplo 66a en la EP 427680 (en adelante denominada como Compuesto A); {[1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-etil-6,16, 20-trihidroxi-4-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-ciclohexil)-1-metilvinil]-15,17-dimetoxi-5,11,13,19-tetrametil-3-oxa-22-aza-triciclo[18.6.1.0(1,22)]heptacos-10-eno-2,8,21,27-tetraona como se describe en los Ejemplos 6d y 71 en la EP 569 337; y {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}17-etil-1,14-dihidroxi-12-[2-(4-hidroxi-3-metoxi-cidohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-aza-triciclo(22.3.1.0(4,9)]octacosa-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraona, también conocida como 5.6-dehidro-ascomicina como se describe en el Ejemplo 8 en la EP 626 385. Se prefiere particularmente el Compuesto A.

Hemos encontrado que las composiciones que comprenden una ascomicina se pueden formular para administración una vez al día lo cual proporciona un efecto terapéutico de la ascomicina en el ojo durante 24 horas y tales composiciones sorprendentemente son bien toleradas. Más aún, dicha composición para una vez al día produce un resultado clínico más reproducible y altamente confiable en un paciente tratado con ésta.

Por lo tanto, en un aspecto la presente invención proporciona una composición oftálmica acuosa estabilizada que se adapta para administración tópica una vez al día a los ojos que consiste de una ascomicina (en adelante composiciones de la presente invención) y por lo menos un polímero seleccionado de

La concentración de una ascomicina es preferiblemente de aproximadamente 0.005-3.0%, más preferiblemente de 0.01-1.5 por peso con base en el peso total de la composición. Si se desea, las composiciones de la presente invención pueden estar en la forma de una suspensión, por ejemplo que contiene partículas de una ascomicina por ejemplo con un diámetro de partícula medio de 0.2 a 900 nm.

Los solicitantes han encontrado composiciones de la presente invención con viscosidad moderada, por ejemplo de 50 a 2000, por ejemplo aproximadamente 100 a 1000, mPa es a 20-25ºC, que son confortables para aplicar. Luego de la instilación en el ojo, la viscosidad de las composiciones de la presente invención se puede incrementar o reducir. Preferiblemente la viscosidad se reduce luego de la instilación en el ojo. Las composiciones de la presente invención tienen todavía una excelente retención después de la instilación en el ojo.

Las composiciones de la presente invención pueden comprender excipientes farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para composiciones oftálmicas. Por ejemplo los excipientes y/o composiciones de la presente invención no deben afectar significativamente el sistema lagrimal ni la película de lágrima ocular.

La información sobre las propiedades, especificaciones y características se describen por ejemplo en textos estándar tal como Fiedler, H.P.; 1996; Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete; Editio Cantor Verlag Aulendorf (Germany), and Kibbe, A.H.; 2000; Handbook of Pharmaceutical Excipients, a joint publication of Pharmaceutical Press, London (UK), and American Pharmaceutical Association, Washington (US) así como también folletos de los fabricantes, cuyos contenidos se incorporan aquí como referencia.

Las composiciones de la presente invención contienen

1.1 copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y preferiblemente co-polímeros de bloque. Preferiblemente el número de polímeros de polioxipropileno es de aproximadamente 10 a aproximadamente 60. Preferiblemente el número de polímero de polioxietileno es de aproximadamente 10 a aproximadamente 150. Ejemplos incluyen aquellos conocidos y disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales Lutrol® y Poloxamer® (Fiedler, loc. cit., p. 1200. 1203; Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., página 386) y en particular Poloxamer® 407 y Lutol® F127, que tienen un punto de fusión de aproximadamente 52 a 57ºC; y

1.2 homo- y co-polímeros de ácido acrílico, que son reticulados, preferiblemente carboxipolimetileno. Los pesos moleculares preferidos están entre aproximadamente 500,000, preferiblemente de 1,000,000 a aproximadamente 10,000,000 de Daltons. Preferiblemente, los grupos ácidos comprendidos entre 56 y 68% en peso del polímero total. Preferiblemente se reticulan con un poliol, por ejemplo

Las cantidades exactas de polímero/componentes espesantes pueden variar dentro de límites amplios, por ejemplo para producir una composición de la presente invención dentro de la viscosidad indicada anteriormente. Por ejemplo la cantidad puede ser de por ejemplo 0.05 a 10%, en peso de la composición total.

La presente invención proporciona composiciones oftálmicas que comprenden una ascomicina y por lo menos un polímero tal como i) un co-polímero de polioxietileno-polioxipropileno o co-polímero de bloque, y ii) un polímero de ácido acrílico reticulado, por ejemplo como se describió anteriormente, por ejemplo adaptado para administración tópica una vez al día al ojo.

Preferiblemente el polímero/componentes espesantes i) y ii) están presentes por ejemplo en una relación de peso de i): ii) de por ejemplo 1:200 a 1:5, por ejemplo 1:50 a 1;20.

Las composiciones de la presente invención contienen adicionalmente (2.) un agente que mejora la tonicidad. Los agentes que mejoran la tonicidad adecuados son, por ejemplo

2.1 compuestos iónicos, tal como metal alcali o haluros de metales alcalino térreos, tal como CaCl₂, KBr, KCl, LiCl, Nal, NaBr o NaCl, o ácido bórico, y/o

2.2 compuestos no iónicos...

1. Una composición oftálmica acuosa estabilizada adaptada para administración tópica una vez al día al ojo que consiste de una ascomicina y por lo menos un polímero seleccionado de

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente un portador oftálmico.

3. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente en donde la ascomicina es 33-epi-cloro-33-desoxi-ascomicina.

4. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de afecciones inmunológicas del ojo, tal como enfermedades autoinmunes, por ejemplo ojo seco, uveítis, queratoplastia o queratitis crónica; afecciones alérgicas, por ejemplo conjuntivitis primaveral; afecciones inflamatorias o trasplantes de cornea u otra afección que se puede tratar mediante terapia con ascomicina.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en la preparación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco.