Una formulación farmacéutica capaz de formar una película en su administracióntópica,

comprendiendo dicha formulación una preparación de un productofarmacéutico, un solvente para el mismo, un agente formador de una película, y unpropelente, donde la formulación es monofásica y el producto farmacéutico estápresente en al menos un 80% de saturación, en las condiciones de uso.

Composición monofásica formadora de una película para la administración tópica

La presente invención hace referencia a formulaciones para la administración de fármacos por vía tópica y métodos para su uso y fabricación. [0002] La administración de compuestos terapéuticos bien localmente sobre la piel, o bien en la circulación sistémica después de su paso a través de la piel, ofrece numerosas ventajas potenciales con respecto a la administración oral o parenteral de fármacos. Estas incluyen evitar el metabolismo hepático de primer paso, el aumento del cumplimiento del paciente y la facilidad de acceso a la membrana absorbente, es decir, la piel. Además, en caso de administración local (p.ej., administración en las capas superficiales de la piel) mediante la administración de forma directa del fármaco al lugar patológico, puede minimizarse cualquier efecto adverso asociado a la toxicidad sistémica. Sin embargo, la administración efectiva de fármacos en la piel y a través de la misma no es trivial. [0003] Las moléculas pueden pasar a y/o a través de la piel mediante difusión pasiva. La difusión pasiva puede describirse de forma termodinámica por la primera ley de Fick:

donde (J) describe el flujo en estado estacionario por unidad de superficie, (K) es la partición del fármaco entre la piel y la formulación y (D) es el coeficiente de difusión a lo largo de la longitud del recorrido de difusión (h) . Puesto que normalmente la concentración del permeado en la dosis aplicada (Capp) es mucho más alta que la concentración en la fase del receptor (Crec) esta ecuación puede simplificarse a:

donde Kp es el coeficiente de permeabilidad e igual a KD/h (Hadgraft, 2004) . Según la ley de Fick los factores más importantes que influyen en el flujo por la piel son el gradiente de concentración del fármaco en la piel, el coeficiente de partición del permeado y el coeficiente de difusión (Thomas y Finnin, 2004; Hadgraft, 2004) . Además, el flujo (J) de una molécula a través de una membrana debería aumentar de forma lineal con la concentración hasta que Capp alcanza el límite de solubilidad, es

decir, en el punto de saturación (es decir, una actividad termodinámica (TA) de 1) . Asumiendo que no existe interacción entre el fármaco y el vehículo de administración, entonces esto significa que, independientemente de 1) la naturaleza del vehículo en la formulación saturada del fármaco, y 2) la cantidad de una formulación saturada del fármaco aplicada a la membrana a una TA=1, el flujo/liberación del fármaco permanecerá constante. Por ello, cuando una formulación de fármaco saturada se aplica a la piel, el fármaco se encontrará en la actividad termodinámica más alta, según la ley de Fick. En algunos casos, TA puede exceder de 1 cuando se forman sistemas supersaturados. Sin embargo, dichas formulaciones sin inherentemente inestables y como tales no son adecuadas para el uso in vivo. [0004] La piel humana comprende tres capas de tejido: 1) la epidermis estratificada, avascular y celular; 2) la dermis subyacente de tejido conectivo; y 3) la grasa subcutánea bajo la dermis. La función fisiológica del estrato córneo, la capa exterior y no-viable de la piel, es actuar como una barrera protectora para el cuerpo. Los lípidos intercelulares del estrato córneo comprenden ceramidas, colesteroles, ésteres de colesterol, y ácidos grasos libres, cuya organización y composición química única crea un alto grado de impermeabilidad al agua. Son estas laminillas lipídicas las que contribuyen enormemente a la barrera de permeabilidad epidérmica, tanto al agua como a otros permeados (Ting et al., 2004) . [0005] Para que las cantidades terapéuticas del fármaco penetren en la piel, se deben superar las propiedades de barrera del estrato córneo. El estrato córneo presenta una permeabilidad selectiva y permite pasar solo compuestos relativamente lipofílicos con un peso molecular por debajo de 400 daltones. Sin embargo, cuando un fármaco es muy lipofílico, puede cruzar el estrato córneo, pero la difusión se ralentiza rápidamente a medida que entra a las regiones inferiores más acuosas de la epidermis en las que es muy poco soluble. Por ello, a medida que la difusión de un permeado muy hidrofóbico avanza a las capas más profundas de la piel, la difusión se ralentiza, y el gradiente de concentración (del estrato córneo al tejido viable) cae. El paso determinante del índice para especies que se difunden de este modo se convierte entonces en la eliminación de la barrera y no penetración de la barrera. [0006] Además de su incapacidad para penetrar en las capas profundas de la epidermis, las moléculas escasamente solubles en agua también son notablemente difíciles de formular puesto que a menudo presentan una baja solubilidad en numerosos vehículos tópicos. Se debe cargar una concentración suficiente de un agente terapéutico aplicado por vía tópica en un vehículo para garantizar un gradiente de concentración adecuado entre la formulación y la piel, para lograr la liberación adecuada del fármaco en la piel. Las formulaciones para uso tópico, como los ungüentos, que pueden solubilizar altas concentraciones de activos hidrofóbicos, son "pesadas" y "grasosas", convirtiéndolas así en cosméticamente inaceptables. Sin embargo, la baja solubilidad de los compuestos hidrofóbicos en vehículos tópicos cosméticamente más aceptables como las cremas y geles a menudo descarta su uso. [0007] Los métodos para superar las propiedades de barrera del estrato córneo pueden dividirse en químicas, como el uso de la oclusión, potenciadores de la penetración y sistemas supersaturados, y físicas, como los métodos de iontoforésis, electroporación en la piel, ultrasonidos e inyección de polvo. Para las moléculas orgánicas pequeñas, los métodos de potenciación químicos presentan diversas ventajas, en términos de bajo coste, ausencia de irritación, y simplicidad, en comparación con los métodos físicos. [0008] Independientemente de su modo de acción, los potenciadores de la penetración normalmente alteran las propiedades de barrera de la piel. Tanto si la alteración estructural es reversible como si no lo es, las concentraciones de potenciadores de la penetración necesarios para provocar una respuesta eficaz causan a menudo irritanción en la piel, efectos secundarios no deseados, y/o inestabilidad del fármaco. Por tanto, a pesar de que muchos potenciadores de la penetración sean indudablemente efectivos, a menudo su formulación puede ser difícil y su uso poco práctico. [0009] El estrato córneo tiene un grosor de aproximadamente solo 10 μm cuando está seco, pero éste aumenta de forma significativa en presencia de agua. La hidratación del estrato córneo suaviza la piel aflojando el empaque de lípidos lo que hace que pueda atravesarse más fácilmente por un penetrante similar al lípido. La oclusión es una forma popular y simple de hidratar la piel y se logra comúnmente aplicando un parche o un vehículo muy hidrofóbico para evitar la pérdida de agua transepidérmica. Sin embargo, como se ha analizado previamente, los vehículos hidrofóbicos son inaceptables desde un punto de vista cosmético y debido a cuestiones de solubilidad la mayoría de los parches solo administran aproximadamente un 10% de la dosis total, quedando desechado el 90% posterior del fármaco restante en el parche. [0010] Según la primera ley de Fick, el flujo de un fármaco (asumiendo que no hay interacción con el vehículo) es directamente proporcional a su actividad termodinámica en la formulación, que está relacionada con el grado de saturación. Si un vehículo tópico está supersaturado con un fármaco, es decir, la concentración máxima de fármaco que puede disolverse en un vehículo es aumentada utilizando excipientes complementarios y/o variaciones en el pH, temperatura, o el vehículo de la formulación, el flujo aumenta como resultado directo de un aumento en la actividad termodinámica (Moser et al., 2001a) . Sin embargo, aunque los sistemas supersaturados son más activos termodinámicamente, normalmente son más inestables termodinámicamente y con el tiempo a menudo se produce la cristalización del fármaco, lo que no es aceptable en un producto farmacéutico. [0011] Un método para superar el problema de la inestabilidad termodinámica en los sistemas supersaturados es crear la supersaturación a partir de soluciones subsaturadas inmediatamente antes o durante la aplicación tópica. Esto puede lograrse mediante la absorción de agua de la piel, la evaporación de un solvente volátil, o usando un sistema cosolvente mixto, donde los cambios del vehículo se crean antes de la administración... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica capaz de formar una película en su administración tópica, comprendiendo dicha formulación una preparación de un producto farmacéutico, un solvente para el mismo, un agente formador de una película, y un propelente, donde la formulación es monofásica y el producto farmacéutico está presente en al menos un 80% de saturación, en las condiciones de uso.

2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el producto farmacéutico está presente en al menos un 90% de saturación.

3. Una formulación según la reivindicación 2, en la que el producto farmacéutico está presente en al menos un 95% de saturación.

4. Una formulación según la reivindicación 3, en la que el producto farmacéutico está presente en, o cerca de, el 100% de saturación.

5. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un agente antinucleante.

6. Una formulación según la reivindicación 5, en la que el agente antinucleante se selecciona del grupo compuesto por: PVA, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ésteres de glicol, ácido poliacrílico y derivados de los mismos.

7. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el producto farmacéutico se selecciona del grupo compuesto por: antipruriginosos locales; anestésicos locales; antihistamínicos; corticosteroides; preparados tópicos para la psoriasis; preparados tópicos para el acné; antibacterianos tópicos para el acné; fármacos dermatológicos; retinoides tópicos y preparados relacionados para el acné; otros preparados tópicos para el acné; antibacterianos tópicos; antifúngicos tópicos; preparados antivirales; preparados para cortes menores y abrasiones; preparados circulatorios tópicos; antitranspirantes heparinoides; antiinflamatorios no esteroideos; tratamientos de la queratosis actínica; capsaicina; y combinaciones de los mismos.

8. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su aplicación a una superficie de cuerpo seleccionada entre: piel, uña, heridas, mucosa oral, vagina, recto, ano, nariz y dientes.

9. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente formador de una película se selecciona del grupo compuesto por polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polímeros acrílicos, copolímeros acrílicos, polímeros de metacrilato, copolímeros de metacrilato, poli (acetato de vinilo) , polímeros

a base de celulosa y copolímeros a base de celulosa.

10. Una formulación según la reivindicación 9, en la que el componente formador de una película es PVP.

11. Una formulación según la reivindicación 9, en la que el componente formador de una película es PVA.

12. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente formador de una película es tal que la formulación es capaz de formar un hidrogel en la piel.

13. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente formador de una película está presente en una cantidad de entre 0, 1 y 40% p/p ambos incluidos.

14. Una formulación según la reivindicación 13, en la que el agente formador de una película está presente en una cantidad de entre 0, 1 y 10% p/p ambos incluidos.

15. Una formulación según la reivindicación 13, en la que el agente formador de una película está presente en una cantidad de entre 0, 1 y 4% p/p ambos incluidos.

16. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un plastificante.

17. Una formulación según la reivindicación 16, en la que el plastificante es seleccionado del grupo compuesto por: agua, glicerol, polietilenglicol, ácido oléico, ácido cítrico, ésteres de fosfato, ésteres de ácidos grasos, derivados del glicol, hidrocarburos y derivados de hidrocarburos, poliésteres de ácido adípico/butanediol, aceites de soja epoxidados, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ésteres del ácido nítrico, aceite de ricino, triacetina, parafinas cloradas, y mezclas de los mismos.

18. Una formulación según la reivindicación 16 ó 17, en la que el plastificante está presente en una cantidad de entre 0, 1 y 40% p/p ambos incluidos.

19. Una formulación según la reivindicación 16 ó 17, en la que el plastificante está presente en una cantidad de entre 0, 1 y 10% p/p ambos incluidos.

20. Una formulación según la reivindicación 16 ó 17, en la que el plastificante está presente en una cantidad de entre 0, 1 y 4% p/p ambos incluidos.

21. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el propelente es uno o más hidrofluoroalcanos.

22. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el solvente se selecciona del grupo compuesto por: agua, ciclometicona, alcohol bencílico, propilenglicol, polietilenglicol, carbonato de propileno, etanol, sulfóxido de dimetilo, glicerina, alcohol isopropílico, miristato isopropílico, ácido oléico, y mezclas de

los mismos.

23. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el solvente está presente en una cantidad de hasta el 40%.

24. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el solvente se selecciona del grupo compuesto por: etanol y alcohol isopropílico.

25. Una formulación según la reivindicación 24, en la que el solvente es etanol en una cantidad no superior al 15% p/p.

26. Una formulación según la reivindicación 24, en la que la cantidad de etanol no es superior del 10% p/p.

27. Una formulación según la reivindicación 22, en la que el solvente comprende alcohol bencílico en una cantidad de hasta el 2, 5% p/p.

28. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene un pH ajustado para potenciar la estabilidad del producto farmacéutico.

29. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende un plastificante seleccionado del grupo compuesto por: polietilenglicol, Eudragit, polivinilpirrolidona, y combinaciones de los mismos.

30. Una formulación según la reivindicación 30, que comprende entre un 1 y un 5% p/p ambos incluidos de polietilenglicol.

31. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la naturaleza y concentración del componente formador de una película se seleccionan de manera que se forma la película sustancialmente en ausencia del propelente y tras la evaporación de parte del solvente.

32. Un dispensador de aerosol que comprende un depósito de una formulación según cualquiera de las reivindicaciones precedentes.