El uso de un compuesto de manganeso (II) fisiológicamente aceptable y un promotor de la captación en forma de uno o más aminoácidos para la preparación de una composición de contraste para RMN para administración por vía oral y examen por RMN del hígado en una relación de Mn con respecto al promotor superior a la que los compuestos de coordinación entre el Mn y el promotor se forman a un grado sustancial,

en el que la relación molar de Mn con respecto al promotor está en el intervalo de 2:1 a 3:1

Campo de la invención

La presente invención se refiere a resonancia magnética nuclear (RMN), más específicamente a la administración por vía oral de composiciones de medio de contraste de manganeso para obtener imágenes del hígado y un procedimiento para RMN de un hígado usando la composición de medio de contraste de manganeso.

Antecedentes de la invención

La resonancia magnética nuclear (RMN) está ahora muy establecida como herramienta de diagnóstico médico. La capacidad de la técnica para generar imágenes de alta calidad y para diferenciar entre tejidos blandos sin requerir que el paciente se exponga a radiación ionizante ha contribuido a su éxito.

El manganeso es un medio de contraste paramagnético muy conocido útil para RMN de tejidos blandos en el cuerpo. Sin embargo, cuando se administra intravenosamente como medio de contraste, el manganeso puede ser teratogénico a dosificaciones clínicas. Se sabe que el manganeso administrado intravenosamente también interfiere con el funcionamiento normal del corazón mediante la sustitución de calcio en la célula muscular del corazón. Para evitar este problema se ha usado Mn unido en complejos de quelato; sin embargo, la quelación evita o reduce la intensificación de la unión de Mn a tejidos.

Por tanto, el documento EP 0 308 983 A2 propone un medio de contraste para aplicación parenteral para obtener imágenes del corazón y del hígado en forma de un compuesto de coordinación de no quelato para reducir la toxicidad. Aquí, el Mn está unido en un complejo, es decir, un complejo de coordinación, para evitar el efecto tóxico del Mn libre. El compuesto propuesto tiene la fórmula Mn(II) (H2O)mAlnA2ºA3pA4q)+a(Y,Zr)-a en la que A1, A2, A3 y A4 son grupos ácido carboxílico amino-sustituidos iguales o diferentes que tienen de 2 a 18 carbonos; Y y Z son cada uno el mismo anión o uno diferente de un ácido inorgánico farmacéuticamente aceptable o un ácido carboxílico orgánico que tiene de 2 a 18 carbonos; a es la valencia de los iones; m, n, o, p y q son cada uno 1 ó 0, (m + n + o + p + q) = 4; y r es 1, y si Y es un anión multivalente, r es 0 ó 1.

El documento EP 0 308 983 A2 desvela composiciones diseñadas específicamente para órganos para administración por inyección y seleccionadas para llevar el compuesto de coordinación a la porción del cuerpo de la que van a obtenerse imágenes por el dispositivo de RMN.

Con el fin de reducir adicionalmente el riesgo de efectos peligrosos o incluso mortales sobre el corazón, previamente se ha propuesto la administración por vía oral de manganeso. Un resultado de la vascularización del tracto gastrointestinal superior es que el material administrado por vía oral captado por la sangre del intestino es adsorbido en el hígado antes de pasar al corazón. En el caso del manganeso, la absorción por los hepatocitos en el hígado evita que niveles cardiotóxicos de manganeso lleguen al corazón. Esta captación de manganeso por los hepatocitos ha conducido al uso propuesto de manganeso administrado por vía oral como medio de contraste para obtener imágenes del hígado.

El documento WO 96/05867 desvela una composición de medio de contraste que comprende un compuesto de manganeso fisiológicamente tolerable, un promotor de la captación y un vehículo o excipiente fisiológicamente tolerable que tiene una concentración de manganeso de al menos 0,3 mM o que está en una forma unitaria de dosificación que contiene al menos 300 µmoles de manganeso, en la que el promotor de la captación comprende un compuesto reductor fisiológicamente tolerable que contiene un grupo α-hidroxicetona, un ácido fisiológicamente tolerable que contiene grupos α- y/o β-hidroxi o amino, o una sal del mismo, y/o vitamina D. La divulgación indica claramente que la captación mejorada del manganeso se obtendrá usando un promotor de la captación en exceso molar con respecto al manganeso.

El documento WO 97/02842 desvela el uso de un medio de contraste de Mn que contiene un promotor para administración por vía oral para obtener imágenes del estómago, el hígado, la vía biliar y la vesícula biliar. El promotor está en forma de al menos un aminoácido y/o una vitamina D. Sin embargo, este documento tampoco enseña ninguna ventaja para evitar la formación sustancial de compuestos de coordinación entre el manganeso y el promotor de la captación.

El documento WO 98111922 desvela el uso de un compuesto de manganeso fisiológicamente tolerable o una sal del mismo en combinación con un segundo agente de contraste, preferentemente uno que es retenido dentro del intestino y presenta un efecto de contraste negativo, en la preparación de una composición de medio de contraste para RMN administrable enteralmente, por ejemplo, por vía oral o rectalmente, para uso en un procedimiento de obtención de imágenes funcionales del tracto gastrointestinal de un cuerpo de animal humano o no humano.

Resumen de la invención

Ahora se ha encontrado sorprendentemente que aumentando las relaciones molares previamente enseñadas de Mn con respecto al aminoácido es posible mejorar la captación de manganeso por el hígado, y tal mejora es independiente de si la vitamina D3 está presente o no.

A este respecto es importante observar que incluso un aumento relativamente pequeño en la cantidad de manganeso presente en el tejido del hígado producirá una intensificación significativa de la imagen.

En un aspecto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de manganeso (II) fisiológicamente aceptable y un promotor de la captación en forma de uno o más aminoácidos para la preparación de una composición de contraste para RMN para administración por vía oral y examen por RMN del hígado en una relación de Mn/promotor superior a la que los compuestos de coordinación entre el Mn y el promotor se forman a un grado sustancial, estando la relación molar de Mn con respecto al promotor en el intervalo de 2:1 a 3:1.

En un segundo aspecto la invención proporciona una composición de medio de contraste para RMN para administración por vía oral para el examen del hígado que comprende como principio activo un compuesto de manganeso (II) fisiológicamente aceptable y un promotor de la captación que comprende uno o más aminoácidos, usándose el Mn y el promotor en una relación molar superior a la que los compuestos de coordinación entre el Mn y el promotor se forman a un grado sustancial, estando la relación molar de Mn con respecto al promotor en el intervalo de 2:1 a 3:1. En un tercer aspecto la invención proporciona un kit de medio de contraste para RMN que comprende un primer recipiente que contiene un compuesto de manganeso (II) fisiológicamente aceptable, un segundo recipiente que contiene un promotor de la captación que comprende uno o más aminoácidos y, opcionalmente, instrucciones para uso del kit, estando entonces la relación molar de Mn/promotor dentro del intervalo de 2:1 a 3:1.

En un cuarto aspecto la invención proporciona un procedimiento para RMN de un hígado de mamífero usando una composición de medio de contraste como se ha definido anteriormente, comprendiendo dicho procedimiento la administración por vía oral de una cantidad eficaz de una composición de contraste como se ha descrito anteriormente a un mamífero, incluyendo el ser humano, en necesidad de una RMN tal.

Descripción detallada de la invención

La técnica anterior describe, por una parte, la necesidad de proporcionar manganeso en forma de complejos de coordinación para evitar efectos tóxicos mediante inyección y, por otra parte, la ventaja de usar el promotor de la captación en un exceso molar con respecto al manganeso cuando se usa administración por vía oral.

El objeto principal de la presente invención es proporcionar composiciones de medio de contraste para administración por vía oral de manganeso para la obtención de imágenes mejoradas del hígado debido a un aumento de la absorción del tracto gastrointestinal.

La presente invención aprovecha el novedoso hallazgo de que las relaciones de manganeso/promotor de la captación que forman complejos de coordinación no son muy eficaces con respecto a la adsorción en el hígado. Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es proporcionar composiciones en las que el manganeso y el promotor de la captación estén presentes en porciones tales que no formen complejos de coordinación a ningún grado significativo. Expresado de otra forma, la relación entre el manganeso y el promotor... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de manganeso (II) fisiológicamente aceptable y un promotor de la captación en forma de uno

o más aminoácidos para la preparación de una composición de contraste para RMN para administración por vía oral y examen por RMN del hígado en una relación de Mn con respecto al promotor superior a la que los compuestos de coordinación entre el Mn y el promotor se forman a un grado sustancial, en el que la relación molar de Mn con respecto al promotor está en el intervalo de 2:1 a 3:1.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que la dosificación de manganeso está en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 150 µmol/kg de peso corporal, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 125 µmol/kg de peso corporal, lo más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 µmol/kg de peso corporal.

3. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el promotor de la captación se selecciona del grupo que consiste en alanina, valina, leucina, triptófano, metionina, isoleucina, prolina, fenilalanina, serina, glicina, treonina, cisteína, asparagina, glutamina, tirosina, ácido aspártico, ácido glutámico, arginina, lisina e histidina.

4. El uso según la reivindicación 3, en el que dicho promotor se selecciona de aminoácidos neutros que incluyen asparagina y ácido aspártico.

5. El uso según la reivindicación 4, en el que dicho promotor es L-alanina.

6. Una composición de medio de contraste para RMN para administración por vía oral para examen del hígado que comprende como principio activo un compuesto de manganeso (II) fisiológicamente aceptable y un promotor de la captación que comprende uno o más aminoácidos, en la que el Mn y el promotor se usan en una relación molar superior a la que los compuestos de coordinación entre el Mn y el promotor se forman a un grado sustancial, en la que la relación molar de Mn con respecto al promotor está en el intervalo de 2:1 a 3:1.

7. Una composición según la reivindicación 6, en la que la dosificación de manganeso está en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 150 µmol/kg de peso corporal, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 125 µmol/kg de peso corporal, lo más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 µmol/kg de peso corporal.

8. Una composición según la reivindicación 6 ó 7, en la que dicho promotor de la captación es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5.

9. Un kit de medio de contraste para RMN que comprende un primer recipiente que contiene un compuesto de manganeso (II) fisiológicamente aceptable y un segundo recipiente que contiene un promotor de la captación que comprende uno o más aminoácidos, y opcionalmente instrucciones para el uso del kit, estando la relación molar de Mn con respecto al promotor dentro del intervalo de 2:1 a 3:1.

10. Un kit según la reivindicación 9, en el que la dosificación de manganeso está en el intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 150 µmol/kg de peso corporal, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 125 µmol/kg de peso corporal, lo más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 µmol/kg de peso corporal.

11. Un kit según la reivindicación 9 ó 10, en el que dicho promotor de la captación es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5.

12. Un procedimiento para RMN de un hígado de mamífero usando una composición de medio de contraste para RMN según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, comprendiendo dicho procedimiento la administración por vía oral de una cantidad eficaz de dicha composición de medio de contraste.