Composición líquida de acetato de calcio.

Una composición farmacéutica líquida oral que comprende una solución acuosa que comprende

a) aproximadamente 7-21% de acetato de calcio (p/v) o una cantidad de acetato de calcio para proporcionar 5-200 miliequivalentes de calcio por cinco mililitros de dicha solución acuosa,

b) un edulcorante,

c) un poliol, y

d) un agente enmascarador del sabor,

para su uso en un método de captación de fósforo dentro del tracto gastrointestinal de un individuo.

Composición líquida de acetato de calcio.

Antecedentes de la invención

[0001] Un principal foco de los esfuerzos de investigación y desarrollo en la Industria farmacéutica está en la formulación de composiciones farmacéuticas orales aceptables. Más particularmente, estos esfuerzos se concentran en fabricar composiciones farmacéuticas orales que sean apetitosas para el consumidor. Entre las preocupaciones principales de los fabricantes farmacéuticos en esta área está el desarrollo de fármacos que sean tan apetitosos como eficaces. La importancia de estos esfuerzos de investigación es mayor cuando las composiciones farmacéuticas de debate están previstas para mejorar la afección médica de un paciente o aliviar sus síntomas en casos de enfermedad terminal. Las enfermedades renales, tales como Insuficiencia renal crónica, son ejemplos de dichas enfermedades.

[0002] En los casos de insuficiencia renal crónica, la hiperfosfatemla, o retención de fósforo en exceso, tiene un rol importante en el desarrollo de hiperparatlroldlsmo y osteodistrofla secundarlos. Comúnmente se utilizan antiácidos o medicamentos de prescripción para manejar o prevenir la hiperfosfatemla mediante la captación del fósforo dietario y, de ese modo, prevenir su absorción en el tracto gastrointestinal.

[0003] Los ligantes de fósforo captan el fósforo en forma de un Ion fósforo dentro del estómago y los Intestinos. Se cree que este proceso da como resultado una reacción química entre el fósforo dietario y el catión presente en el compuesto ligante. La reacción genera la formación de compuestos de fosfato insolubles y por ello no absorbibles. El catión en algunos ligantes de fósforo es aluminio o calcio. A pesar de su capacidad de captar fósforo, deben ingerirse grandes cantidades de antiácidos durante un largo período de tiempo para que los mismos sean efectivos. Por ello, el tamaño de dosificación y buen sabor son particularmente importantes para los pacientes con enfermedad renal crónica.

[0004] Los medicamentos de prescripción típicamente efectivos en el manejo o prevención de hiperfosfatemia incluyen acetato de calcio. El tratamiento con acetato de calcio es uno de los métodos más efectivos para el manejo de enfermedad renal crónica. Cuando se administra oralmente, el acetato de calcio es más efectivo que cualquier otro ligante que contiene calcio en la captación de fósforo. Utilizado sólo o en combinación con otros materiales, el acetato de calcio se une al fósforo en el tracto gastrointestinal y reduce el porcentaje de fósforo consumido (es decir, de una "dosis" dada de fósforo) que es absorbido en el flujo sanguíneo. Este compuesto es mucho más efectivo en la reducción de la absorción de fósforo cuando se administra cerca en tiempo al consumo de alimentos. A pesar de estos beneficios, los tratamientos con acetato de calcio hasta el momento conocidos en la técnica no han estado exentos de desventajas.

[0005] El acetato de calcio es un sólido, y hasta la fecha, el mismo se formula en diversas formas sólidas de dosificación, tales como pastillas y comprimidos. Véase, por ejemplo, las Patentes Estadounidenses Núm. 6.875.445, 4.870.105, y 6.576.665. Sin embargo, las formas de dosificación de acetato de calcio presentan un doble dilema clínico, particularmente para los pacientes con diálisis, quienes son una población importante de pacientes que es tratada con acetato de calcio. Por un lado, los pacientes con diálisis que pueden sufrir enfermedades renales tales como enfermedad renal en etapa terminal, encuentran dichas formas sólidas de dosificación difíciles de tragar debido a su voluminosidad. La dificultad está exacerbada porque dichos pacientes necesitan consumir grandes dosis de acetato de calcio, y en consecuencia deben tragar muchas pastillas. Adicionalmente, según lo que se menciona más arriba, dichos pacientes necesitan consumir las pastillas previo a una comida. Una tercera e igualmente no deseable característica del acetato de calcio es que posee un sabor amargo repugnante que es muy desagradable para el paladar y es difícil de enmascarar. Debido a que las formas de dosificación sólidas de acetato de calcio deben ser capaces de desintegrarse en el intestino, el consumo oral de pastillas de acetato de calcio formuladas para lograr este objetivo a menudo deja partículas de acetato de calcio en las bocas de los pacientes, las cuales partículas dejan el mal sabor característico.

[0006] Por otro lado, el acetato de calcio es soluble en agua, y podrían pensarse formulaciones líquidas de acetato de calcio para aliviar las deficiencias arriba mencionadas de las formas sólidas de dosificación del fármaco. Sin embargo, las soluciones de acetato de calcio son muchas veces potencialmente más repugnantes para el paladar que las formas sólidas de dosificación. Adicionalmente, es muy difícil enmascarar el sabor del acetato de calcio solubilizado. Además, los pacientes con diálisis están limitados a la ingesta restringida de fluido, y por ello las formas líquidas de dosificación además podrían complicar más los regímenes de tratamiento de los pacientes.

[0007] En consecuencia, a pesar de los claros beneficios de los tratamientos a base de acetato de calcio, los pacientes típicamente no ingerirán las dosis apropiadas de su medicamento, o regresarán a los antiácidos como una alternativa a estos medicamentos de mal sabor difíciles de tragar. Los inventores desconocen cualquier formulación líquida de acetato de calcio que pueda superar las deficiencias de las formas sólidas de dosificación y que atienda simultáneamente a los peligros de las formulaciones líquidas arriba mencionados. Estas

consideraciones ponen en evidencia una necesidad en la técnica de formulaciones líquidas de acetato de calcio que enmascaren el sabor desagradable, y aún que sean limitadas en volumen como para que sean eficaces para tratar pacientes con enfermedad renal que estén pasando por tratamiento con diálisis.

Resumen de la invención

[0008] La presente invención satisface esta necesidad y otras mediante la provisión de, en una realización, una composición farmacéutica líquida que comprende una solución acuosa de al menos acetato de calcio, al menos un poliol, al menos un edulcorante, y al menos un agente enmascarador del sabor. En otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15 %, 16%, 17%, 18%, 19%, 20% o 21% de acetato de calcio p/v). En otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 13-15%, 12-16%, o 11-17% de acetato de calcio (p/v); y en otras realizaciones la composición líquida comprende aproximadamente 14% o 14,3% de acetato de calcio (p/v). Aún en otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 2%, 3%, 4%, 5%, o 6% de acetato de calcio (p/v).

[0009] En una realización, cinco mililitros (mi) de la composición inventiva proporciona aproximadamente 710 miligramos de acetato de calcio hidrato; en otra realización, cinco mililitros de la composición inventiva proporciona aproximadamente 667 miligramos de acetato de calcio anhidro. En otras realizaciones, la composición inventiva proporciona aproximadamente 5-200 miliequivalentes de calcio por cinco mililitros de la composición. En otras realizaciones la composición inventiva proporciona aproximadamente 169 miligramos de calcio por cinco mililitros. En otras realizaciones, la composición inventiva proporciona aproximadamente 8 o aproximadamente 8,45 miliequivalentes de calcio por cinco mililitros.

[0010] En otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 20% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v) de poliol (también conocido como alcohol de azúcar), o aproximadamente 15% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v) de poliol. Ejemplos de polioles que pueden utilizarse en las composiciones inventivas incluyen sorbitol, xilitol, maltitol, glicerina, propilenglicol, eritritol y combinaciones de los mismos. En otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 15% (p/v) a aproximadamente 40% (p/v) de sorbitol o 15% (p/v) a aproximadamente 25% (p/v) de sorbitol, o aproximadamente 16% (p/v) a aproximadamente 26% (p/v) de sorbitol o aproximadamente 18% (p/v) a aproximadamente 24% (p/v) de sorbitol y en otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 21% (p/v) de sorbitol. En otras realizaciones la composición líquida comprende aproximadamente 15% (p/v) a aproximadamente 40% (p/v) de una combinación de sorbitol y maltitol. En otras realizaciones, la composición líquida comprende aproximadamente 15% (p/v) a 25% (p/v) de maltitol y en otras realizaciones, la composición comprende aproximadamente 20% (p/v) de maltitol. En otras realizaciones... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica líquida oral que comprende una solución acuosa que comprende

a) aproximadamente 7-21% de acetato de calcio (p/v) o una cantidad de acetato de calcio para proporcionar 5-200 miliequivalentes de calcio por cinco mililitros de dicha solución acuosa,

b) un edulcorante,

c) un poliol, y

d) un agente enmascarador del sabor,

para su uso en un método de captación de fósforo dentro del tracto gastrointestinal de un individuo.

2. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el individuo necesita diálisis y/o sufre de uno o más de los siguientes trastornos: enfermedad renal, enfermedad de riñón, enfermedad renal en etapa terminal, enfermedad crónica de riñón.

3. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el individuo sufre hiperfosfatemia.

4. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición comprende acetato de calcio en una concentración de aproximadamente 12% (p/v) a aproximadamente 16% (p/v) en base al volumen total de la composición.

5. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la concentración total de poliol en la composición es aproximadamente 15% (p/v) a aproximadamente 50% (p/v) en base al volumen total de la composición.

6. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho poliol se selecciona del grupo que consiste en sorbitol, glicerina, propilenglicol, xilitol, maltitol y mezclas de los mismos.

7. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición además comprende aproximadamente 1% (p/v) a aproximadamente 25% (p/v) de glicerina en base al volumen total de la composición.

8. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho edulcorante es un edulcorante artificial seleccionado del grupo que consiste en sucralosa, acesulfamo potasio, aspartamo y sacarina.

9. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición además comprende al menos un agente saborizante seleccionado del grupo que consiste en sabor a cereza negra, mentol, sabor a baya, sabor a cerveza de raíz, sabor a crema, sabor a chocolate, sabor a menta, sabor a menta piperita y sabor a gaulteria.

10. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición además comprende al menos un conservante seleccionado del grupo que consiste en metilparabeno, propilparabeno, ácido sórbico, benzoato de sodio, sorbato de potasio y combinaciones de los mismos.

11. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición además comprende polivinilpirrolidona (PVP).

12. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición tiene un pH de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 7,2.

13. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho agente enmascarador del sabor comprende glicirricinato monoamónico.

14. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde 5 mililitros de dicha composición contiene aproximadamente 710 miligramos de acetato de calcio hidratado, o 667 miligramos de acetato de calcio anhidro, o 169 miligramos de calcio, o aproximadamente 8 miliequivalentes de calcio.

15. La composición farmacéutica líquida oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición es libre de azúcar, es baja en calorías, o es libre de calorías.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción

US 6.875.445

US 4.870.105

US 6.576.665