Una composición de liberación sostenida que comprende (i) una sustancia fisiológicamente activa y (ii) un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico,

en donde el peso molecular medio en peso (Mw) es de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 11.500, la relación del peso molecular medio en peso (Mw) al peso molecular medio en número (Mn) es de 2,3 a 3,1 y la relación molar de la composición de ácido láctico a ácido glicólico es de 99,9/0,1 a 60/40 o una de sus sales y que no contiene una sustancia que retiene el fármaco

Composición de liberación sostenida, procedimiento para su producción y uso de la misma.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición de liberación sostenida que comprende una sustancia fisiológicamente activa y un proceso para producirla y su uso.

Técnica anterior

Para preparar microcápsulas con una propiedad esférica mejorada, hubo mucha bibliografía concerniente a la relación entre un método de preparación de una emulsión secundaria, es decir, una emulsión W/O/W y propiedad esférica en la técnica de fabricación de microcápsulas usando un método de secado en agua. Sin embargo, no se mostró el efecto de la temperatura de una fase oleosa o una fase acuosa usada en la preparación de una emulsión primaria, es decir, una emulsión W/O o la temperatura de la emulsión primaria sobre la propiedad esférica.

Las microcápsulas que tienen una baja propiedad esférica son muy difíciles de administrar debido a su propia forma no uniforme, que es un gran problema en el cuidado médico. Específicamente, en el caso en que se produzca una suspensión para inyección usando estas microcápsulas con baja propiedad esférica, la propiedad de penetración de la aguja de la suspensión resultante es pequeña y da como resultado una baja aspiración de la suspensión en una jeringa para inyección al preparar la inyección, y similares. En el caso en que la cantidad total de la suspensión para inyección no se pueda aspirar en una jeringa para inyección, la cantidad prescrita de un fármaco no se puede administrar y, como resultado, la eficacia esperada del fármaco no se puede obtener.

Más aún, en el caso en que la suspensión fracase al pasar a través de una aguja cuando se inyecta, la aguja se obstruye en el estado de atascarse en el cuerpo del paciente, lo cual se vuelve un problema extremadamente grande en el cuidado médico. Más aún, si una aguja que tiene un diámetro más grande se usa a los fines de evitar la obstrucción de una aguja, se aumenta el dolor del paciente.

A fin de evitar este problema, se sugiere un método para producir microcápsulas que comprende la eliminación de microcápsulas que tienen formas no deseadas cuando se pasan las microcápsulas a través de un tamiz que tiene cierto tamaño y, sin embargo, tiene una desventaja de menor rendimiento.

El documento JP-A 60-100516 revela una microcápsula de liberación sostenida de un fármaco soluble en agua que está producida por un método de secado en agua y que comprende una partícula que contiene el fármaco soluble en agua disperso en una matriz que tiene un diámetro promedio de 2 a 200 μm que consiste en un copolímero de ácido lácticoácido glicólico cuyo peso molecular medio en peso es de aproximadamente 5.000 a 200.000 y en donde el ácido láctico está presente en aproximadamente del 100 al 50% en peso y el ácido glicólico está presente en aproximadamente el 0 al 50% en peso.

El documento JP-A 62-201816 revela un método de producción de una microcápsula de liberación sostenida, que se caracteriza porque la viscosidad de una emulsión W/O se ajusta de aproximadamente 150 a 10.000 cp cuando se prepara una emulsión W/O/W.

El documento JP-A 62-54760 revela un copolímero o polímero de éster de ácido polioxicarboxílico biodegradable, en el cual el contenido de ácido oxicarboxílico soluble en agua es inferior a 0, 01 mol/100 g cuando se calcula sobre la base de asumir que es ácido monobásico y el peso molecular medio en peso es de aproximadamente 2.000 a 50.000 y una microcápsula de liberación sostenida para inyección que comprende el polímero.

El documento JP-A 61-28521 revela un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que consiste en aproximadamente el 50 al 95% en peso de ácido láctico y aproximadamente el 50 al 5% en peso de ácido glicólico, en donde el peso molecular medio en peso es de aproximadamente 5.000 a 30.000, no está contenido un catalizador y la dispersidad (cuando se mide por medio de un método de cromatografía por permeación en gel) es de aproximadamente 1, 5 a 2 y un producto farmacéutico que contiene el copolímero como una base.

El documento JP-A 06-192068 revela un método de producción de microcápsulas de liberación sostenida caracterizado porque las microcápsulas se calientan a la temperatura de transición vítrea de un polímero o superior, a cuya temperatura las partículas de microcápsulas no se unen entre sí.

El documento JP-A 04-218528 revela un método de purificación de poliéster alifático biodegradable que comprende la disolución de poliéster alifático biodegradable que contiene un polímero de bajo peso molecular que tiene un peso molecular de 1.000 o menos en un disolvente orgánico, adición de agua a la solución para precipitar una sustancia de alto peso molecular y luego eliminación de los polímeros de bajo peso molecular que tienen un peso molecular de 1.000

o menos y revela que 50 a 150 partes en volumen de agua se añaden a 100 partes en volumen de un disolvente orgánico.

El documento WO 03/002091 revela una composición de liberación sostenida que contiene un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene una relación de peso molecular medio en peso al peso molecular medio en número de aproximadamente 1, 90 o menos o una de sus sales y una sustancia fisiológicamente activa y una microesfera que contiene un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que tiene un peso molecular medio en peso de aproximadamente

11.600 a aproximadamente 14.000 o una de sus sales y un derivado de LH-RH o una de sus sales y que no contiene gelatina.

En AAPS Pharmsci 1999, 1 (3) artículo 7 y European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50 (2000) 263270, se revelan una microesfera que contiene acetato de leuprorelina y un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico

(50:50) que tiene un peso molecular medio en peso de 8, 6 kDa.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un proceso para producir una composición de liberación sostenida que tiene una mejor propiedad esférica y/o propiedad de penetración de la aguja, que contiene un alto contenido de una sustancia fisiológicamente activa y no contiene una sustancia que retiene el fármaco como gelatina y que puede mantener una tasa de liberación estable durante un período de aproximadamente un mes al suprimir su liberación excesiva inicial.

Los presentes inventores, en las circunstancias antes descritas, estudiaron diligentemente métodos de producción de una microcápsula de liberación sostenida que tiene una gran propiedad esférica y/o propiedad de penetración de la aguja. Como resultado, hallaron el intervalo de temperaturas preferido de una fase oleosa usado para la preparación de una emulsión primaria, es decir, una emulsión W/O y el intervalo de temperaturas preferible de la emulsión primaria y, además, hallaron que una microcápsula que tiene una gran propiedad esférica y/o propiedad de penetración de la aguja, que contiene un alto contenido de una sustancia fisiológicamente activa y que puede mantener una tasa de liberación estable durante un período de aproximadamente un mes al suprimir su liberación excesiva inicial se puede producir usando los intervalos de temperaturas preferibles. A continuación, los presentes inventores también estudiaron sobre la base de estos hallazgos y, como resultado, completaron la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona:

[1] una composición de liberación sostenida que comprende (i) una sustancia fisiológicamente activa y (ii) un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el peso molecular medio en peso (Mw) es de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 11.500, la relación del peso molecular medio en peso (Mw) al peso molecular medio en número (Mn) es de 2, 3 a 3, 1 y la relación molar de la composición de ácido láctico a ácido glicólico es de 99, 9/0, 1 a 60/40 o una de sus sales y que no contiene una sustancia que retiene el fármaco;

[2] la composición de liberación sostenida de acuerdo con el punto [1] anterior, que está producida por mezcla de (i) una solución que contiene una sustancia fisiológicamente activa y que no contiene una sustancia que retiene el fármaco y (ii) una solución ajustada a aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C y que contiene un copolímero de ácido... [Seguir leyendo]

1. Una composición de liberación sostenida que comprende (i) una sustancia fisiológicamente activa y (ii) un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el peso molecular medio en peso (Mw) es de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 11.500, la relación del peso molecular medio en peso (Mw) al peso molecular medio en número (Mn) es de 2, 3 a 3, 1 y la relación molar de la composición de ácido láctico a ácido glicólico es de 99, 9/0, 1 a 60/40 o una de sus sales y que no contiene una sustancia que retiene el fármaco.

2. La composición de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, que se produce mezclando (i) una solución que contiene una sustancia fisiológicamente activa y que no contiene una sustancia que retiene el fármaco y (ii) una solución ajustada de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C y que contiene un copolímero de ácido lácticoácido glicólico, en donde el peso molecular medio en peso (Mw) es de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 11.500, la relación del peso molecular medio en peso (Mw) al peso molecular medio en número (Mn) es de 2, 3 a 3, 1 y la relación molar de la composición de ácido láctico a ácido glicólico es de 99, 9/0, 1 a 60/40 o una de sus sales para preparar una emulsión W/O de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C; enfriando la emulsión W/O de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 °C; dispersando la emulsión W/O en una fase acuosa para preparar una emulsión W/O/W; y luego sometiendo la emulsión W/O/W a secado en agua.

3. La composición de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sustancia fisiológicamente activa es un derivado de LH-RH.

4. La composición de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sustancia fisiológicamente activa es un péptido representado por la fórmula:

5. oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[en donde Y representa DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu) , D2Nal o DHis (ImBzl) y Z representa NH-C2H5 o Gly-NH2]

o una de sus sales.

5. La composición de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sustancia fisiológicamente activa es un péptido representado por la fórmula:

5. oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5

o uno de sus acetatos.

6. La composición de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sustancia fisiológicamente activa está presente en aproximadamente el 5% (p/p) a aproximadamente 24% (p/p) .

7. La composición de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, que es una microcápsula de liberación sostenida.

8. Un proceso para producir la composición de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende mezclar (i) una solución que contiene una sustancia fisiológicamente activa y que no contiene una sustancia que retiene el fármaco y (ii) una solución ajustada a aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C y que contiene un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el peso molecular medio en peso (Mw) es de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 11.500, la relación del peso molecular medio en peso (Mw) al peso molecular medio en número (Mn) es de 2, 3 a 3, 1 y la relación molar de la composición de ácido láctico a ácido glicólico es de 99, 9/0, 1 a 60/40 o una de sus sales para preparar una emulsión W/O de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C; enfriar la emulsión W/O de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 °C; dispersar la emulsión W/O en una fase acuosa para preparar una emulsión W/O/W; y luego someter la emulsión W/O/W al secado en agua.

9. Una composición farmacéutica que comprende la composición de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 1.

10. Un agente que comprende la composición de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 3, para usar en la prevención o el tratamiento de cáncer de próstata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o un agente anticonceptivo.

11. Un agente que comprende la composición de liberación sostenida de acuerdo con la reivindicación 3, para usar en la prevención de la recurrencia posoperatoria de cáncer de mama premenopáusico.

12. Uso de una composición de liberación sostenida que comprende (i) un derivado de LH-RH y (ii) un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico en donde el peso molecular medio en peso (Mw) es de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 11.500, la relación del peso molecular medio en peso (Mw) al peso molecular medio en número (Mn) es de 2, 3 a 3, 1 y la relación molar de la composición de ácido láctico a ácido glicólico es de 99, 9/0, 1 a 60/40 o una de sus sales y que no contiene una sustancia que retiene el fármaco para la manufactura de un medicamento para la

prevención o el tratamiento de cáncer de próstata, prostatomegalia, endometriosis, histeromioma, metrofibroma, pubertad precoz, dismenorrea o cáncer de mama o un agente anticonceptivo.

13. Uso de una composición de liberación sostenida que comprende (i) un derivado de LH-RH y (ii) un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el peso molecular medio en peso (Mw) es de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 11.500, la relación del peso molecular medio en peso (Mw) al peso molecular medio en número (Mn) es de 2, 3 a 3, 1 y la relación molar de la composición de ácido láctico a ácido glicólico es de 99, 9/0, 1 a 60/40 o una de sus sales y que no contiene una sustancia que retiene el fármaco para la manufactura de un medicamento para la prevención de la recurrencia posoperatoria de cáncer de mama premenopáusico.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en donde la composición de liberación sostenida se produce mezclando (i) una solución que contiene un derivado de LH-RH y que no contiene una sustancia que retiene el fármaco y (ii) una solución ajustada a aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C y que contiene un copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el peso molecular medio en peso (Mw) es de aproximadamente 8.000 a aproximadamente 11.500, la relación del peso molecular medio en peso (Mw) al peso molecular medio en número (Mn) es de 2, 3 a 3, 1 y la relación molar de la composición de ácido láctico a ácido glicólico es de 99, 9/0, 1 a 60/40 o una de sus sales para preparar una emulsión W/O de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 °C; enfriando la emulsión W/O de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 °C; dispersando la emulsión W/O en una fase acuosa para preparar una emulsión W/O/W; y luego sometiendo la emulsión W/O/W a secado en agua.

15. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, en donde el derivado de LH-RH es un péptido representado por la fórmula:

5. oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

[en donde Y representa DLeu, DAla, DTrp, DSer (tBu) , D2Nal o DHis (ImBzl) y Z representa NH-C2H5 o Gly-NH2]

o una de sus sales.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en donde el derivado de LH-RH es un péptido representado por la fórmula:

5. oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5

o uno de sus acetatos.

17. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en donde el derivado de LH-RH está presente en aproximadamente 5% (p/p) a aproximadamente 24% (p/p) .

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, en donde la composición de liberación sostenida es una microcápsula de liberación sostenida.