Una composición de liberación controlada para inyección, que comprende una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma y un polímero compuesto solamente por ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.

000 a 30.000, en la que el contenido de la fracción de polímero que tiene pesos mo­ leculares medios ponderales de 5.000 o menos, es de 5 % en peso o menos, en donde la sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma es un derivado de LH-RH que es un péptido de fórmula: 5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z en la que, Y representa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal o DHis(ImBzl), y Z representa NH-C2H5, o Gly-NH2], o una sal del mismo.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición de liberación controlada de una sustancia fisiológicamente activa, a un método para producirla y a un uso como medicina y similares.

Técnica anterior

Los polímeros biodegradables que tienen la propiedad de liberación controlada son útiles, por ejemplo, como materiales base de microcápsulas y similares para contener una sustancia fisiológicamente activa. Se sabe que, como tales polímeros biodegradables, son útiles los polímeros que contienen poli(ácido láctico), un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico, y similares (JP-A Nº 11-269094 y similares).

Como tales polímeros biodegradables, se han usado tal cuales los producidos por un método de síntesis convencional, sin embargo, se ha hallado que los así producidos tienen baja disponibilidad como material base de liberación controlada, ya que tienen un bajo contenido de grupos carboxilo finales. En consecuencia, se ha estudiado hidrolizar un polímero biodegradable como el descrito más arriba, que tiene alto peso molecular, para controlar el peso molecular medio ponderal del mismo a un nivel apropiado, antes de usarlo como un material de base para una preparación de liberación controlada.

Sin embargo, los polímeros que se obtienen por hidrólisis y lavado con agua tienden a causar una emisión inicial brusca de la sustancia biológicamente activa, que los convierte en inapropiados como material base de liberación controlada, aún si tienen un peso molecular medio ponderal y un contenido de grupos carboxilo terminales apropiados. En consecuencia, se desea una mejora de las condiciones presentes.

El documento JP-A Nº 7-97334 describe una preparación de liberación controlada compuesta por un péptido fisiológicamente activo o una sal del mismo y un polímero biodegradable que tiene un grupo carboxilo libre final, y un método para producirlos.

Los documentos GB2209937, GB2234169, GB2234896, 6B2257909 y la EP62617OA2 describen una composición que contiene como material base un polímero biodegradable que contiene una sal insoluble en agua tal como pamoatos de péptido y proteína preparados por separado, y un método para producir esta composición.

El documento WO95/15767 describe un embonato (pamoato) de cetrorelix (antagonista de la LH-RH) y un método para producirlo y describe simultáneamente que incluso si este pamoato está incluido en un polímero biodegradable, su propiedad de liberación del péptido es la misma que para el pamoato a solas.

El documento WO 01/05380 describe una composición de liberación controlada que comprende un co-polímero de ácido láctico-ácido glicólico. Además, la composición de liberación controlada contiene un ácido hidroxinaftoico que no está presente en la composición de liberación controlada de la presente invención. Esta solicitud no describe que la fracción de polímero que tiene pesos moleculares de 5.000 o menos debería ser 5% en peso o menos.

El documento EP 1 048 301 describe composiciones de liberación controlada adecuadas para derivados de LH-RH, que comprenden polímero de ácido DL-láctico con pesos moleculares medios ponderales dentro del intervalo de

15.000 a 50.000. No hay descripción alguna de polímeros de ácido láctico en los que el contenido de polímeros con pesos moleculares de 5.000 o menos debería ser 5% en peso o menos.

El documento WO 00/35990 describe un procedimiento para producir un polímero biodegradable que tiene un grupo carboxilo libre en el extremo . El procedimiento descrito en esta solicitud es diferente del procedimiento según el cual se puede preparar el polímero de la presente invención. Además, no se describe que la fracción de polímero con pesos moleculares de 5.000 o menos debería ser 5% en peso o menos.

El documento EP 1 310 517 describe polímeros de ácido láctico con peso molecular medio ponderal de 15.000 a 50.000, que se preparan para la administración de diferentes sustancias fisiológicamente activas.

El documento EP 0 202 065 describe polímeros biodegradables de alto peso molecular, por lo que describe copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico.

El documento EP 0 839 525 describe preparaciones de liberación controlada que comprenden un polímero de ácido láctico que tiene un peso molecular medio ponderal de aproximadamente 25.000 a aproximadamente 60.000.

Objetos la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva composición que contiene una sustancia fisiológicamente activa en alto contenido y capaz de lograr una velocidad de liberación estable durante un largo período, ya que suprimen la liberación inicial excesiva de la sustancia farmacéuticamente activa, y un método para producirla.

Compendio de la invención

Los autores de la presente invención han estudiado de forma intensa a la vista de las condiciones anteriormente mencionadas, y como resultado han logrado producir un polímero compuesto solamente por ácido láctico o una sal del mismo que no causa fácilmente una liberación inicial excesiva, en base a reducir el contenido de un polímero compuesto solamente por ácido láctico de bajo peso molecular, en particular, de peso molecular medio ponderal de

5.000 o menos, en un polímero biodegradable, y han encontrado que una preparación de liberación controlada que contiene este polímero compuesto solamente por ácido láctico o una sal del mismo puede incorporar una sustancia fisiológicamente activa en un contenido inesperadamente alto y que se puede lograr una velocidad de liberación estable durante un largo período al suprimir la liberación inicial en exceso.

Por lo tanto, la invención de acuerdo con las reivindicaciones se refiere a:

(1) Una composición de liberación controlada para inyección, que comprende una sustancia fisiológicamente activa

o una sal de la misma y un polímero compuesto solamente por ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 30.000 en el que el contenido de la fracción de polímero que tiene pesos moleculares de 5.000 o menos es 5% en peso o menos, en donde la sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma es un derivado de LH-RH que es un péptido de fórmula:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

en donde Y representa DLeu, DAla, DTRp, DSer(tBu), D2Nal o DHis(ImBzl), y Z representa NH-C2H5 o Gly-NH2, o una sal del mismo.

(2) Una composición de liberación controlada según (1), caracterizada porque la fracción de polímero que tiene pesos moleculares de 3.000 o menos es 1,5% en peso o menos.

(3) Una composición de liberación controlada según cualquiera de (1) a (2), caracterizada porque la fracción de polímeros que tiene pesos moleculares de 1.000 o menos es 0,1% en peso o menos.

(4) Una composición de liberación controlada según (1) en donde el derivado de LH-RH o sal del mismo está contenido en una cantidad de 3% (p/p) a 24% (p/p) en la composición de liberación controlada.

(5) Una composición de liberación controlada según (1), caracterizada porque no contiene ácido hidroxinaftoico o una sal del mismo.

Además, los autores de la presente invención han encontrado que si se incorpora una sustancia fisiológicamente activa en alto contenido en una composición permitiendo que una sustancia fisiológicamente activa y ácido hidroxinaftoico coexistan cuando se forma la composición y además ambos están incluidos en un polímero compuesto solamente por ácido láctico o una sal del mismo, entonces, la sustancia fisiológicamente activa es liberada a una velocidad diferente de la velocidad de liberación de una sustancia fisiológicamente activa desde una composición formada por una sustancia fisiológicamente activa y ácido hidroxinaftoico preparada en ausencia de un polímero de ácido láctico o una sal del mismo, y la velocidad de liberación puede ser controlada por la propiedad del polímero biodegradable y la cantidad añadida de ácido hidroxinaftoico, e incluso a alto contenido, la liberación excesiva inicial puede ser suprimida eficazmente y se puede obtener una liberación controlada durante un periodo de tiempo muy largo.

Los presentes inventores han realizado estudios adicionales en base a estos conocimientos, y como resultado han completado la presente invención.

Es decir, en el contexto de la presente invención... [Seguir leyendo]

1. Una composición de liberación controlada para inyección, que comprende una sustancia fisiológicamente activa o una sal de la misma y un polímero compuesto solamente por ácido láctico o una sal del mismo que tiene un peso molecular medio ponderal de 15.000 a 30.000, en la que el contenido de la fracción de polímero que tiene pesos moleculares medios ponderales de 5.000 o menos, es de 5 % en peso o menos, en donde la sustancia fisiológicamente activa o sal de la misma es un derivado de LH-RH que es un péptido de fórmula:

5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z

en la que, Y representa DLeu, DAla, DTrp, DSer(tBu), D2Nal o DHis(ImBzl), y Z representa NH-C2H5, o Gly-NH2], o una sal del mismo.

2. La composición de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque la fracción de polímero que tiene pesos moleculares de 3.000 o menos es 1,5% en peso o menos.

3. La composición de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la fracción de polímero que tiene pesos moleculares de 1.000 o menos es 0,1% en peso o menos.

4. La composición de liberación controlada según la reivindicación 1, en la que el derivado de la LH-RH o una sal 15 del mismo está contenido en una cantidad de 3% (p/p) a 24% (p/p) en la composición de liberación controlada.

5. La composición de liberación controlada según la reivindicación 1, caracterizada porque no contiene ácido hidroxinaftoico ni una sal del mismo.