Composición farmacéutica.

Una composición farmacéutica adecuada para la administración por vía pulmonar de un cannabinoide,

quecomprende al menos un canabinoide, al menos un anestésico local y un soporte, diluyente o excipientefarmacéutico aceptable, en donde el cannabinoide se selecciona del grupo que consiste en delta-9-tetrahidrocannabinol (TCH), delta-8-tetrahidrocannabinol, cannabidiol (CBD), cannabinol (CBN),tetrahidrocannabinovarina (THCV), cannabidivarina (CBDV), cannabigerol (CBG) o cannabicromeno (CBC), y sussales o ácidos farmacéuticamente aceptables.

Composición farmacéutica La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un cannabinoide y una cantidad eficaz de un ingrediente activo para la supresión de la tos, así como a la administración de dicha composición en forma de un aerosol. Además, la invención se refiere a un inhalador, preferiblemente un inhalador de dosis medida, que contiene dicha composición. Además, la invención se refiere a un método para fabricar dicha composición y para administrar dicha composición, que comprende un cannabinoide y una cantidad eficaz de un ingrediente activo, para la supresión de la tos a un paciente.

Antecedentes de la invención Ha habido un resurgimiento en la investigación de cannabinoides desde la publicación del Informe del Subcomité

de House of Lords Science & Technology (The development of Prescription Cannabis-Based Medicines enero 2001) , que requiere una investigación adicional en el potencial terapéutico de medicaciones derivadas de cannabis. Los cannabinoides incluyen delta-9-tetrahidrocannabinol (TCH) , delta-8-tetrahidrocannabinol, cannabidiol (CBD) , cannabinol (CBN) , tetrahidrocannabinovarina (THCV) , cannabidivarina (CBDV) , cannabigerol (CBG) y cannabicromeno (CBC) y combinaciones de los mismos.

El énfasis renovado en la investigación de cannabinoides cubre una amplia gama de indicaciones, la cual continúa expandiéndose. Lo que sigue son algunas de las indicaciones que se encuentran bajo desarrollo clínico: gestión del dolor, disfunción de la vejiga, anorexia, epilepsia, trastornos del humor, glaucoma, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, cáncer de mama, trastorno del intestino inflamatorio y espasticidad asociada con la esclerosis múltiple.

Más recientemente, la evidencia sugiere que CBD puede jugar un papel importante en la modulación de trastornos psiquiátricos tales como ansiedad, trastorno bipolar, depresión y esquizofrenia (C.H. Ashton et al (2005) ; “Cannabinoids in bipolar affective disorder: a review and discussion of their therapeutic potential” Psychopharm

2005) .

Un problema común en la investigación de cannabinoides es la administración de los ingredientes activos y, así, una biodisponibilidad controlable y/o sistémica.

Vías de administración típicas Debido a la absorción variable y al amplio metabolismo de primer paso, la biodisponibilidad de delta-9tetrahidrohidrocannabinol (THC) oral es baja (5-20%) y, por lo tanto, son necesarias formas de administración alternativas.

Lo que sigue es una perspectiva general de algunas vías de administración y las ventajas y desventajas asociadas de cada una de ellas.

Fumar

Está bien documentado que la mayoría de los compuestos contenidos en el humo del cannabis y de los cigarrillos son perjudiciales. Existe evidencia de sugerir que el humo de marihuana produce más alquitrán que los cigarrillos (Tashkin et al. Tashkin D.P. Effects of Marijuana on the Lung and its Immune Defences, Indiana Prevention Resource Centre marzo 1997) .

Sin embargo, la inhalación del humo, como una vía de administración de fármacos es muy eficaz para suministrar sistémicamente compuestos a la sangre. Niveles en plasma registrados de cannabinoides de hasta 24%. Material en partículas del humo inhalado profundamente en los pulmones es lo suficientemente fino como para alcanzar los alveolos superiores, el lugar en el que se produce el intercambio sangre/gas, dando como resultado una rápida 55 absorción sistémica de compuestos portados dentro del humo. Desgraciadamente, un sistema de soporte eficaz de este tipo también suministra compuestos indeseables profundamente en los pulmones, tales como carcinógenos.

Medicamento oral

En 1985, el primer cannabinoide sintético del mundo fue licenciado en los Estados Unidos de América para náuseas y vómitos asociados con quimioterapia y trastornos debilitantes relacionados con el VIH. El producto, conocido como Marinol ®, contiene un tetrahidrocannabidinol (THC) sintético, disuelto en aceite de sésamo, encerrado en una cápsula de gelatina blanda para la administración por vía oral.

A pesar de que la introducción de Marinol ® fue un desarrollo significativo en la investigación de cannabinoides, la vía oral de administración conduce a una biodisponibilidad variable y a un tiempo hasta el comienzo de la acción típicamente de 0, 5 a 2 horas. THC es un compuesto lipofílico y, cuando se administra por vía oral, es objeto del efecto de primer paso, es decir, es absorbido por el hígado y, por consiguiente, sólo una pequeña cantidad del fármaco de 10% - 20% está sistémicamente disponible. La dosis media diaria de Marinol oscila entre 10 mg – 40 mg y puede dar como resultado una grave intoxicación.

Vaporizadores Habitualmente, los vaporizadores exponen el medio a vaporizar a una fuente de calor controlable y a un flujo de aire procedente de un ventilador incorporado para ayudar a la vaporización. El usuario, en los casos en los que es posible, es estimulado a ajustar la temperatura hasta un punto justo por debajo o en el punto de combustión del medio dado, de modo que solamente se inhale vapor a partir del dispositivo, reduciendo así la exposición a las toxinas nocivas encontradas en el humo a temperaturas elevadas.

Típicamente, un vaporizador utiliza una fuente de calor y un flujo de aire ayudado por ventilador para evaporar eficazmente compuestos en disolución etanólica para formar partículas de vapor ultrafinas con un diámetro de 600-800 nanómetros, que aparecen en forma de un vapor a modo de humo tenue blanco fino. Para uso, el vapor es capturado en un depósito inflado que se encuentra hasta 1 metro por encima de la unidad de base cuando está totalmente inflado.

Los investigadores han encontrado que más de 4500 toxinas dentro del humo derivado de material vegetal (Dales Gieringer, Joseph St. Laurent, Scott Goodrich Cannabis Vaporizer Combines Effective Suppression of Pyrolytic Compounds. Journal of Cannabis Therapeutics Vol 4 (1) 2004) . A pesar de que existen bastantes menos toxinas dentro del vapor a temperaturas bajas, éste no está exento de toxinas nocivas y, a menudo, se asume que lo está.

Spray sublingual

La fabricación y purificación de mezclas de cannabinoides y el suministro de las mismas a través de la vía sublingual se esboza en los documentos GB 2377633A y WO 02/064109 A2. La tecnología de administración sublingual de fármacos da como resultado un tiempo más corto de inicio de la acción y un efecto de primer paso reducido cuando se compara con Marinol ®.

Inhaladores Inhaladores preferidos son inhaladores de dosis medida presurizados (pMDI) que comprenden un recipiente para almacenar una composición de aerosol presurizada y un accionador con una cámara con válvula de dosificación, un orificio para dispensar una dosis precisa de la composición y para atomizar y crear una nube de gotitas de la composición dispensada. La composición comprende un ingrediente activo y un agente propulsor que proporciona la energía requerida para generar la atomización. Los inhaladores pueden estar adaptados para preparados en suspensión, emulsión o disolución.

El agente propulsor es típicamente un alcano, por ejemplo un hidrofluoroalcano (HFA) . Es bien conocido que pDMIs basados en disolución de HFA suministran compuestos por vía sistémica (Leach CL, Davidson PJ, Hasselquist BE, Boudreau RJ. Deposition Comparison of CFC – Fluticasone, CFC-Beclomethasone and HFA-Beclamethasone MDIs in Healthy Subjects. Documento publicado y ERS Estocolmo 2002) . Un problema principal en la administración de preparados de cannabinoides para la inhalación a través de un pMDI es la tos refleja inducida por la inhalación de cannabinoides, particularmente THC. Esta reacción de tos es subjetivamente desagradable y reduce la cantidad de dosis sistémicamente administrada de cannabinoides.

Williams et al (Williams, S J., Hartley, J.P.R., Graham, J.D.P. (1976) Bronchodilator y effect of delta-9-THC administered by aerosol to asthmatic patients. Thorax 31: 720-723) describieron un pMDI con contenido en THC. A

pesar de que su investigación encontró una cierta evidencia de que THC exhibía un efecto broncodilatador y antiinflamatorio en los pulmones, se describió que el THC inhalado provocaba tos en los pacientes. Problemas de tos se reseñan también en el documento WO 01/66089 en relación con la administración de THC y un agente propulsor a los pulmones de un paciente. Para reducir los efectos secundarios negativos arriba comentados en el documento WO 01/66089, se propone una administración sublingual en un aerosol.

Alternativamente, el documento WO 04/000290 describe... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica adecuada para la administración por vía pulmonar de un cannabinoide, que comprende al menos un canabinoide, al menos un anestésico local y un soporte, diluyente o excipiente farmacéutico aceptable, en donde el cannabinoide se selecciona del grupo que consiste en delta-9tetrahidrocannabinol (TCH) , delta-8-tetrahidrocannabinol, cannabidiol (CBD) , cannabinol (CBN) , tetrahidrocannabinovarina (THCV) , cannabidivarina (CBDV) , cannabigerol (CBG) o cannabicromeno (CBC) , y sus sales o ácidos farmacéuticamente aceptables.

1.

2. Una composición según la reivindicación 1, en donde el anestésico local es una amino-amida o amino-éster, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en mepivicaína, etidocaína, articaína, lidocaína, prilocaína, bupivacaína, procaína, tetracaína, benzocaína y cloroprocaína, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende el anestésico local en un intervalo de 0, 1 - 20% p/v.

4. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación ponderal del anestésico local a cannabinoides está en el intervalo de 1:2 a 4:1.

2.

5. Una composición según la reivindicación 4, en donde la relación ponderal del anestésico local a cannabinoide está en el intervalo de 1:1 a 3:1.

6. Una composición según la reivindicación 5, en donde la relación ponderal de anestésico local a cannabinoide 25 está en el intervalo de 2:1 a 2, 5:1.

7. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende adicionalmente etanol en un intervalo de 1% a 20% v/v.

8. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende adicionalmente un agente propulsor, en donde el agente propulsor es 1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano o 1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano.

9. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende adicionalmente un alcohol polihídrico, preferiblemente glicerol o propilenglicol. 3.

10. Una composición según la reivindicación 9, que comprende de 0, 1 a 1% en peso de glicerol.

11. Un inhalador que contiene la composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Un inhalador según la reivindicación 11 que está adaptado para proporcionar una dosis unitaria que contiene de 0, 05 mg a 5 mg de cannabinoide.

13. El uso de una composición farmacéutica que comprende al menos un cannabinoide encontrado en material de cannabis y hachís natural que puede ser aislado o reproducido por medios sintéticos, al menos un anestésico local

y un soporte, diluyente o excipiente farmacéutico aceptable, en la fabricación de un medicamento para la administración por vía pulmonar para prevenir y/o aliviar una tos refleja debida a irritaciones del aerosol administrado.

14. El uso según la reivindicación 13, en donde el cannabinoide se selecciona del grupo que consiste en delta-9

tetrahidrocannabinol (TCH) , delta-8-tetrahidrocannabinol, cannabidiol (CBD) , cannabinol (CBN) , tetrahidrocannabinovarina (THCV) , cannabidivarina (CBDV) , cannabigerol (CBG) o cannabicromeno (CBC) , y sus sales o ácidos farmacéuticamente aceptables.