Composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de irritación gastrointestinal.

Composición farmacéutica que comprende sucralfato como principio activo para el tratamiento de trastornos deirritación gastrointestinal tales como úlceras gástricas,

úlceras duodenales, gastritis aguda, gastritis crónicasintomática, gastropatía relacionada con antiinflamatorios, esofagitis por reflujo, caracterizada por que comprendeuno o más fosfolípidos.

Composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de irritación gastrointestinal

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un principio activo para el tratamiento de trastornos relacionados con irritación gastrointestinal tales como úlceras gástricas, úlceras duodenales, gastritis aguda, gastritis crónica sintomática, gastropatía relacionada con antiinflamatorios, esofagitis por reflujo, tal como principalmente sucralfato.

El sucralfato, que es un complejo de sulfato de sacarosa con hidróxido de aluminio, es decir, hexadeca-μhidroxitetracosahidroxi[μ8-[1, 3, 4, 6-tetra-O-sulfo-β-D-fructofuranosil-α-D-glucopiranósido, tetraquis (hidrogenosulfato) 8-) ]]hexadecaaluminio, es un principio activo conocido usado para el tratamiento de patologías relacionadas con irritación gastrointestinal, que incluyen aquellas que implican lesiones de la mucosa gástrica y úlceras que pueden producir hemorragias. Se indica particularmente en el caso de úlceras gástricas, úlceras duodenales, gastritis aguda, gastritis crónica sintomática, gastropatía relacionada con AINE (antiinflamatorios no esteroideos) , esofagitis por reflujo.

Los irritantes fisiológicos propicios para estas patologías incluyen ácido gástrico, ácidos biliares, sus sales y pepsina. El sucralfato puede contrarrestar irritantes intestinales tales como ácidos biliares y sales [Tanghöj H y col. Gastroenterology. 1985; 88: 1699], diversos pepsinógenos [Samloff IM Am. J. Med. 1985; 79 (2c) : 15-18] y los efectos de acidez gástrica, haciendo que el epitelio sea resistente al ácido [Orlando RC. Gastroenterology. 1987; 93: 352-61]. Estos efectos se consiguen mejor si el sucralfato se consume en una forma farmacéutica que permita la máxima dispersión del principio activo en todo el sistema gástrico dentro del tiempo más corto. El sucralfato es consumido por vía oral, siendo la forma farmacéutica preparada para la apropiada dispersión en una formulación líquida que pasa dentro de la cavidad bucal: por tanto, es esencial que la preparación tenga buena palatabilidad. Sin embargo, cuando el sucralfato se dispersa en cualquier vehículo presenta una sensación desagradable en la cavidad bucal similar a un polvo seco que se adhiere a la lengua en el caso de un polvo sólido dispersado, o una sensación astringente, especialmente en el caso de geles húmedos.

Este defecto produce una grave falta de cumplimiento por los individuos tratados, tal como para comprometer el consumo regular y de ahí la eficacia de la terapia.

Según la presente invención se ha encontrado sorprendentemente que el sucralfato, en cualquier formulación farmacéutica considerada adecuada para su uso oral, adquiere una mejora de la palatabilidad considerable, es decir, sin el efecto de lengua seca o astringente, cuando se formula en presencia de fosfolípidos.

Según la presente invención también se ha encontrado sorprendentemente que el sucralfato, cuando se formula de este modo con fosfolípidos para uso oral, puede realizar su actividad farmacológica de una manera potenciada según un patrón sinérgico. Esto permite, entre otras cosas, que se produzca el mismo efecto terapéutico usando una menor dosis del principio activo de sucralfato que en la técnica conocida.

Se sabe que los fosfolípidos son protectores de la mucosa esofágica, especialmente en reflujo de ácido biliar [Gabor E. y col. World J. Gastroenterol. 2006; 12 (2) : 271-279], y para potenciar la actividad terapéutica de AINE (antiinflamatorios no esteroideos) y reducir sus efectos como irritantes gástricos (documentos PCT/US97/16994 o WO 98/13073) , pero su uso no está asociado al sucralfato.

Por tanto, su palatabilidad y efecto anti-astringencia sobre el sucralfato, además de la actividad farmacológica sinérgicamente potenciada, en comparación con el sucralfato solo, es nuevo y no es predecible de la técnica anterior.

Lo anterior puede aplicarse a otros principios activos, análogos a sucralfato, para tratar trastornos de irritación gastrointestinal tales como Al (OH) 3, Mg (OH) 2, MgO, magaldrato, como tales o en una mezcla.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende sucralfato como principio activo para el tratamiento de trastornos de irritación gastrointestinal tales como úlceras gástricas, úlceras duodenales, gastritis aguda, gastritis crónica sintomática, gastropatía relacionada con antiinflamatorios, esofagitis por reflujo, caracterizada por comprender uno o más fosfolípidos.

La presente invención también se refiere al uso de fosfolípidos en combinación con sucralfato para mejorar su palatabilidad y para contrarrestar su efecto de secado de la lengua y astringente, cuando se administra por vía oral.

La presente invención también se refiere al uso de fosfolípidos en combinación con sucralfato para la preparación de una composición que va a administrarse por vía oral para el tratamiento de trastornos de irritación gastrointestinal y para mejorar sinérgicamente su efecto antiulceroso.

Dichos fosfolípidos se eligen preferentemente de los siguientes: fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, dipalmitoilfosfatidilcolina, lisofosfolípidos, fosfolípidos de ión bipolar, esfingomielinas o mezclas de los mismos.

Fosfolípidos adicionales adecuados para la invención son dilinoleoilfosfatidilcolina (DLL-PC) , fosfolípidos derivados de huevos (PC de huevos) o de la leche.

En la composición de la invención se prefieren altas concentraciones de fosfolípidos polares, es decir, fosfolípidos sustancialmente insolubles en acetona (véanse, por ejemplo, Lecithin-Properties and Applications, página 9. Lucas Meyer (GmbH y Co) Ausschläger Elbdeich 62 D-2000 Hamburgo 26; Form and function of phospholipids Ed. G. B. Ansell, R. M. C. Dawson y J. M. Hawthorne, Elsevier-Amsterdam-London-New York 1973, página 45) .

Una composición según la invención contiene preferentemente sucralfato y fosfolípidos en una relación de peso de aproximadamente 1:0, 1 a aproximadamente 1:20.

Una composición según la invención contiene más preferentemente sucralfato y fosfolípidos en una relación de peso de aproximadamente 1:0, 5 a aproximadamente 1:2.

Una composición según la invención contiene incluso más preferentemente sucralfato y fosfolípidos en una relación de peso de 1:1.

En una realización de la invención, dichos fosfolípidos están en mezcla con ácidos grasos, preferentemente insaturados y poliinsaturados. Preferentemente, los ácidos grasos mono-y poliinsaturados están presentes en una cantidad superior al 10% de los ácidos grasos totales.

En particular se proporciona una combinación de sucralfato con fosfolípidos polares, caracterizada por un alto contenido de ácidos grasos poliinsaturados de, por ejemplo, entre el 62 y el 80%.

Una composición de la invención también puede comprender fosfolípidos sintéticos u otros lípidos tales como triglicéridos.

Fosfolípidos adecuados para una composición de la invención también son mezclas presentes en productos comerciales tales como EPICURON 130™, que tiene un grado de insolubilidad en acetona superior al 97% y que, por tanto, es polar, que comprende del 30 al 35% en peso de fosfatidilcolina, del 15 al 20% en peso de fosfatidiletanolamina y del 8 al 13% en peso de fosfatidilinositol.

Otro producto comercial adecuado que comprende una mezcla de fosfolípidos con 60-68% de ácidos grasos poliinsaturados es, por ejemplo, Essentiale Forte N™.

Una composición de la invención también puede comprender sustancias adicionales con actividad antiácido tales como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, MgO, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, magaldratos, simeticona, sales de ácido algínico que permiten la formación de espumas gelatinosas, quitinas hidrolizadas o no hidrolizadas, polímeros de sacáridos tales como glucomananos o PEG, cimetidina y bloqueantes de H2 similares, misoprostol e inhibidores de la bomba de protones (IBP) . Principios activos que aumentan el tono del esfínter esofágico y aceleran el vaciamiento gástrico también puede añadirse a la composición de la invención, siendo éstas condiciones que pueden reducir el contacto entre la mucosa esofágica y los irritantes gástricos.

La composición para uso oral de la invención se prepara en una forma farmacéutica adecuada tal como un polvo sólido, o un gel o en forma líquida.

Finalmente, la composición de la invención puede comprender excipientes farmacéuticamente aceptables tales como disolventes, dispersantes,... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende sucralfato como principio activo para el tratamiento de trastornos de irritación gastrointestinal tales como úlceras gástricas, úlceras duodenales, gastritis aguda, gastritis crónica sintomática, gastropatía relacionada con antiinflamatorios, esofagitis por reflujo, caracterizada por que comprende uno o más fosfolípidos.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que comprende una o más sustancias adicionales con actividad antiácido elegidas de: Al (OH) 3, Mg (OH) 2, MgO, magaldrato, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, simeticona, sales de ácido algínico que permiten la formación de espumas gelatinosas, quitinas hidrolizadas o no hidrolizadas, polímeros de sacáridos, glucomananos, PEG, cimetidina y bloqueantes de H2 similares, misoprostol e inhibidores de la bomba de protones (IBP) .

3. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que dichos fosfolípidos se eligen de los siguientes: fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, dipalmitoilfosfatidilcolina, lisofosfolípidos, fosfolípidos de ión bipolar, esfingomielinas o mezclas de los mismos.

4. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que dichos fosfolípidos son polares.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada por que dichos fosfolípidos polares tienen un grado de insolubilidad en acetona superior al 97%.

6. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que dichos fosfolípidos están en mezcla con ácidos grasos.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada por que dichos fosfolípidos están en mezcla con ácidos grasos poliinsaturados.

8. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que contiene sucralfato y fosfolípidos en una relación de peso de aproximadamente 1:0, 1 a aproximadamente 1:20.

9. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que contiene sucralfato y fosfolípidos en una relación de peso de aproximadamente 1:0, 5 a aproximadamente 1:2.

10. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que contiene sucralfato y fosfolípidos en una relación de peso de 1:1.

11. Uso de sucralfato en combinación con fosfolípidos para la preparación de una composición para ser administrada por vía oral para el tratamiento de trastornos de irritación gastrointestinal tales como úlceras gástricas, úlceras duodenales, gastritis aguda, gastritis crónica sintomática, gastropatía relacionada con antiinflamatorios, esofagitis por reflujo, para mejorar la palatabilidad.

12. Uso según la reivindicación 11, caracterizado por que se utiliza sucralfato con una o más sustancias adicionales con actividad antiácido elegidas de Al (OH) 3, Mg (OH) 2, MgO, magaldrato, carbonatos o bicarbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, simeticona, sales de ácido algínico que permiten la formación de espumas gelatinosas, quitinas hidrolizadas o no hidrolizadas, polímeros de sacáridos, glucomananos, PEG, cimetidina y bloqueantes de H2 similares, misoprostol e inhibidores de la bomba de protones (IBP) .

13. Uso según la reivindicación 11, en el que dicha composición va a administrarse por vía oral para el tratamiento de trastornos de irritación gastrointestinal y para mejorar sinérgicamente la actividad antiulcerosa del sucralfato.

14. Uso según la reivindicación 11, caracterizado por que dichos fosfolípidos se eligen de los siguientes: fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol, dipalmitoilfosfatidilcolina, lisofosfolípidos, fosfolípidos de ión bipolar, esfingomielinas o mezclas de los mismos.

15. Uso según la reivindicación 11, caracterizado por que dichos fosfolípidos son polares.

16. Uso según la reivindicación 15, caracterizado por que dichos fosfolípidos tienen un grado de insolubilidad en acetona superior al 97%.

17. Uso según la reivindicación 11, caracterizado por mezclar sucralfato y fosfolípidos en una relación de peso de aproximadamente 1:0, 1 a aproximadamente 1:20.

18. Uso según la reivindicación 11, caracterizado por mezclar sucralfato y fosfolípidos en una relación de peso de aproximadamente 1:0, 5 a aproximadamente 1:2.

19. Uso según la reivindicación 11, caracterizado por mezclar sucralfato y fosfolípidos en una relación de peso de

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