COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES.

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende citicolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un activador de SIRT1 para su uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad cerebrovascular.

Composición farmacéutica para el tratamiento de las enfermedades cerebrovasculares

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades cerebrovasculares, en particular para el tratamiento de la isquemia cerebral.

ESTADO DE LA TÉCNICA

Las enfermedades cerebrovasculares (ECV) comprenden un conjunto de trastornos de la vasculatura cerebral que conllevan a una disminución del flujo sanguíneo en el cerebro con la consecuente afectación, de forma transitoria o permanente, de la función de una región generalizada del cerebro o de una zona pequeña o focal. Las ECV son la tercera causa de muerte en el mundo desarrollado, y la 2a en hombres y la 1a en mujeres en España; se consideran la primera causa de discapacidad y de demencia vascular y afectan a un 50% de la población mayor de 60 años, por lo que constituyen en la actualidad un problema de salud y una urgencia médica. Atendiendo al tipo de episodio vascular pueden ser hemorrágicas o isquémicas.

La estrategia del tratamiento de la isquemia cerebral en su fase aguda tiene dos objetivos principales: la restauración del flujo sanguíneo cerebral (reperfusión) y la limitación del daño neuronal (neuroprotección) . La orientación terapéutica más importante en estos pacientes con infarto cerebral consiste en mejorar el flujo sanguíneo cerebral y reducir o bloquear las consecuencias metabólicas a nivel celular y subcelular.

Uno de los objetivos principales de las investigaciones en el tratamiento de la isquemia cerebral es desarrollar fármacos que intervengan en la cascada isquémica y reduzcan la cantidad de tejido dañado. De este modo se podrá obtener un mejor resultado clínico, traducido no sólo en supervivencia, sino también en la mejora de la calidad de vida de los pacientes que sufren eventos vasculares agudos.

Los modelos de isquemia cerebral en animales han contribuido al desarrollo del conocimiento de este problema. Se han ensayado muchos agentes

neuroprotectores en estos modelos y muy pocos rebasan los criterios de

eficacia y seguridad en ensayos clínicos.

La CDP-Colina (Citidina Difosfato Colina) , también llamada Citicolina, es un

5 precursor esencial para la síntesis de fosfatidilcolina, componente de la

membrana celular. La administración exógena de CDP-Colina reduce la

destrucción de la membrana celular en modelos experimentales, provocando

un aumento de la síntesis de la fosfatidilcolina y una reducción de los niveles

de ácidos grasos libres. Se ha demostrado que la citicolina posee efectos

1O neuroprotectores en varios modelos animales de lesión del sistema nervioso

central (SNC) incluyendo la isquemia cerebral, aunque el mecanismo

neuroprotector de la CDP-Colina no se conoce en toda su extensión.

Actualmente, se relaciona este efecto con una reducción de ácidos grasos

libres, una menor producción de radicales libres, estabilización de la

15 membrana neuronal, decremento de la toxicidad provocada por el glutamato y

un aumento de la supervivencia neuronal. Además, la CDP-colina ha

mostrado propiedades beneficiosas en diferentes escenarios, que incluyen

traumatismos craneales, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson,

drogadicción, ambliopia, glaucoma, lesión de médula espinal, lesión axonal,

20 lesión de nervio periférico y nocicepción. De modo apreciable, las

propiedades de la CDP-colina parecen extenderse incluso a otros escenarios,

tales como la regulación de la liberación de insulina, lo que sugiere la

implicación de efectos pleiotrópicos desconocidos de esta sustancia.

25 Las sirtuinas, las cuales pertenecen a una familia de desacetilasas

dependientes de NAO+, han aparecido recientemente como proteínas

implicadas en el metabolismo, envejecimiento, resistencia al estrés oxidativo

y mantenimiento del genoma. Las sirtuinas modulan la expresión génica de

acuerdo con el estado energético de la célula, actuando como sensores de

30 energía de los niveles NAD+ mediante la desacetilación de histonas, factores

de transcripción y ce-reguladores. SIRT1 (primer miembro de esta familia) es

una nueva diana terapéutica emergente que está implicada en la regulación

del metabolismo, senescencia y cáncer, y que desempeña un papel crucial en

las rutas de señalización sensibles al estrés. Diversos planteamientos

35 experimentales han implicado sus acciones beneficiosas en muchas

enfermedades, incluyendo las enfermedades metabólicas (diabetes tipo 2,

miopatías mitocondriales) , cardiovasculares e inflamatorias, cáncer, neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, entre otras) e ictus.

De acuerdo con lo expuesto, se ha demostrado que la sobreexpresión y/o activación de SIRT1 ralentizan la muerte neuronal in vitro así como la neurodegeneración in vivo. En este contexto, se han descrito varias moléculas que actúan, directamente o indirectamente, aumentando la actividad enzimática desacetilasa de SIRT1. Este es el caso del polifenol natural, resveratrol, conocido desde hace tiempo por promover los efectos protectores sobre las enfermedades cardiovasculares, y del cual también se ha demostrado que es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica y ejercer un marcado efecto neuroprotector en varios escenarios patológicos del SNC. Concretamente, en el contexto de la isquemia cerebral, el resveratrol ha demostrado efectos neuroprotectores en modelos animales, los cuales parecen estar mediados por la activación de SIRT1. Además, se han identificado compuestos activadores de SIRT1 de bajo peso molecular con características in vivo e in vitro semejantes a las del resveratrol, los cuales actúan probablemente sobre las mismas rutas y son 1000 veces más potentes.

El documento W00238141 describe un método para el tratamiento de trastornos cognitivos leves (alteraciones de la memoria relacionadas con la edad) y síntomas relacionados (Aizheimer y otras enfermedades neurodegenerativas) así como la isquemia cerebral, que comprende la administración de un agente serotoninérgico, en particular, resveratrol. Aunque dicho documento menciona que dicho compuesto se puede administrar junto con otros compuestos activadores de la memoria, en la parte experimental sólo se demuestra el uso de resveratrol a distintas dosis para el tratamiento de la demencia asociada a la edad (MCI) .

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Los autores de la presente invención han demostrado que la CDP-colina y el activador de SIRT1, resveratrol, poseen sorprendentemente un potente efecto sinérgico que lleva hasta reducciones del 60% del volumen de infarto en un modelo animal de isquemia cerebral, cuando se emplean conjuntamente a dosis individualmente sub-efectivas de dichas sustancias.

Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se relaciona con una

composición farmacéutica que comprende una combinación de (i) una

cantidad terapéuticamente efectiva de citicolina o una sal farmacéuticamente

aceptable de la misma y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un

5 activador de SIRT1 junto uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables

para su uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de una

enfermedad cerebrovascular.

En una realización particular, dicho activador de SIRT1 se selecciona del

1º grupo formado por resveratrol, 3, 4, 5-trimetoxi-N- (2- (3- (piperazin-1-

ilmetil) imidazo[2, 1-b ]tiazol-6-il) fenil) benzamida, N- (2- (3- (piperazin-1-

ilmetil) imidazo[2, 1-b ]tiazol-6-il) fenil) quinoxalin-2-carboxamida, (R) -N- (2- (3- ( (3-

hidroxipirrolindin-1-il) metil) imidazo[2, 1-b]tiazol-6-il) fenil) -2-naftamida.

15 En una realización particular de la invención, dicha enfermedad

cerebrovascular es la isquemia cerebral. Más particularmente, dicha isquemia

cerebral es isquemia cerebral aguda o crónica. En una realización preferida,

dicha isquemia cerebral es ataque isquémico transitorio, traumatismo

craneoencefálico o ictus cerebral.

20

En otra realización particular de la invención, dicha composición se administra

de forma separada, simultánea o secuencial.

En un caso particular, dicho medicamento es para la administración por vía

25 oral. En otro caso particular, dicho medicamento es para la administración por

vía parenteral.

En otra realización particular, la dosis de citicolina o sal farmacéuticamente

aceptable es de entre 100 mg y 5000 mg al día. En una realización más

30 particular, la dosis de citicolina o sal farmacéuticamente aceptable es de entre

500 mg y 2000 mg al día. En otra realización de la invención, la dosis de

dicho... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de citicolina o una sal

farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un activador de SIRT1 junto uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para su uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad cerebrovascular.

1º 2. Composición según la reivindicación 1, donde dicho activador de SIRT1 se selecciona del grupo formado por resveratrol, 3, 4, 5-trimetoxi-N- (2- (3- (piperazin-1-ilmetil) imidazo[2, 1-b]tiazol-6-il) fenil) benzamida, N- (2- (3- (piperazin-1-ilmetil) imidazo[2, 1-b]tiazol-6-il) fenil) quinoxalin-2-carboxamida, (R) -N- (2- (3- ( (3-hidroxipirrolindin-1-il) metil) imidazo[2, 1-b]tiazol-6-il) fenil) -2-

naftamida.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, donde dicha enfermedad cerebrovascular es la isquemia cerebral.

4. Composición según la reivindicación 3, donde dicha isquemia cerebral es isquemia cerebral aguda o crónica.

5. Composición según la reivindicación 4, donde dicha isquemia cerebral

es ataque isquémico transitorio, traumatismo craneoencefálico o ictus 25 cerebral.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicha composición se administra de forma separada, simultánea o secuencial.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho medicamento es para la administración por vía oral.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho medicamento es para la administración por vía parenteral.

9. Composición según la reivindicación 1 a 8, donde la dosis de citicolina o sal farmacéuticamente aceptable es de entre 100 mg y 5000 mg al día.

1O. Composición según la reivindicación 9, donde la dosis de citicolina o sal farmacéuticamente aceptable es de entre 500 mg y 2000 mg al día.

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 O, donde la dosis de dicho activador de SIRT-1 es de entre O, 1 mg a 500 mg al día.

12. Uso de una composición farmacéutica que comprende una combinación de (i) una cantidad terapéuticamente efectiva de citicolina o una 1º sal farmacéuticamente aceptable de la misma y (ii) una cantidad terapéuticamente efectiva de un activador de SIRT1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad cerebrovascular.

13. Uso según la reivindicación 12, donde dicho activador de SIRT1 se selecciona del grupo formado por resveratrol, 3, 4, 5-trimetoxi-N- (2- (3- (piperazin-1-ilmetil) imidazo[2, 1-b ) tiazol-6-il) fenil) benzamida, N- (2- (3- (piperazin-1-ilmetil) imidazo[2, 1-b]tiazol-6-il) fenil) quinoxalin-2-carboxamida, (R) -N- (2- (3- ( (3-hidroxipirrolindin-1-il) metil) imid azo[2, 1-b ]tiazol-6-il) fen il) -2-

naftamida.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 12 ó 13, donde dicha enfermedad cerebrovascular es isquemia cerebral.