Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de `N-(2-cloro-6-metilfenil)- 2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida,

o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de mTOR, para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con proteína tirosina quinasa en un individuo que tiene una quinasa KIT mutante, en la que dicho trastorno se selecciona entre mastocitosis, carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma de colón, carcinoma de riñón, carcinoma hepático, carcinoma de pulmón, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, carcinoma de estómago, carcinoma cervical, carcinoma de tiroides, seminoma testicular, carcinoma de piel, carcinoma de células escamosas, tumores estromáticos gastrointestinales, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia promielocítica, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, melanoma, teratocarcinoma, neuroblastoma, glioma, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma, osteosarcoma, xenoderma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides, tumores de células germinales no seminomatoso refractario a la quimioterapia y sarcoma de Kaposi

La presente solicitud reivindica los derechos de prioridad de las Solicitudes de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/689.113 presentada el 9 de junio de 2005, 60/736.668 presentada el 15 de noviembre de 2005 y 60/748.418 presentada el 8 de diciembre de 2005.

Campo de la invención

La divulgación del presente documento se refiere a proteínas KIT mutantes, y a procedimientos y composiciones de diagnóstico y terapéuticas útiles en el tratamiento de trastornos, por ejemplo cánceres, en los que están implicadas células que expresan dichas proteínas KIT mutantes.

Antecedentes de la invención

El proto-oncogén c-kit codifica la tirosina quinasa transmembrana de tipo III, proteína KIT, que es el receptor del factor de células madre (SCF). KIT se caracteriza estructuralmente por un dominio extracelular (EC) con cinco repeticiones de tipo inmunoglobulina, un solo dominio transmembrana, un dominio yuxtamembrana (“JM”) y un dominio tirosina quinasa citoplásmico. El dominio quinasa consiste en los lóbulos N-terminal (TK1) y C-terminal (TK2) que están separados por un inserto de quinasa hidrófilo. El dominio TK2 contiene el bucle de activación de quinasa (“AL”), una región de bisagra crítica de la quinasa que tiene que asumir una conformación particular para permitir una activación completa de la quinasa.

La secuencia de aminoácidos de una sola letra de la proteína KIT humana de tipo silvestre se muestra en la FIG. 8 (SEC ID Nº: 2) (NP_000213). La secuencia de ácido nucléico de KIT se codifica por los nucleótidos 1-2928 de la secuencia mostrada en la FIG. 9 (SEC ID Nº: 1).

En circunstancias normales, SCF se une a KIT induciendo la homodimerización del receptor que conduce a una actividad quinasa intrínseca y ocasionando la autofosforilación de restos de tirosina. Entonces, KIT se convierte en el sitio de acoplamiento para diversas moléculas de señalización de dominio SH2. El receptor KIT se expresa en melanocitos, mastocitos, células hematopoyéticas primitivas, células germinales primordiales, linfocitos intraepiteliales y células intersticiales de Cajal.

El mesilato de imatinib (también conocido como STI-571) es un potente inhibidor de tirosina quinasa KIT y actualmente es una regla de oro en tumores estromáticos gastrointestinales (“GIST”) avanzados, dirigiéndose a mutaciones de KIT sensibles a imatinib que se autoactivan que están localizadas principalmente en el dominio JM de esta proteína. Como se usa en el presente documento, el término “imatinib” se usa para hacer referencia al mesilato de imatinib o STI-571. Aunque el imatinib es un potente inhibidor de la actividad quinasa de KIT de tipo silvestre y de ciertas isoformas de KIT mutante JM, muchas isoformas de KIT mutante son resistentes a dosis de imatinib que pueden obtenerse clínicamente. El imatinib sólo puede unirse a la conformación inactiva o “cerrada” de KIT. Sin embargo, las mutaciones AL de KIT no sólo activan la actividad quinasa, sino que también estabilizan el bucle de activación en una conformación “abierta” que no permite la unión productiva de imatinib. Se encuentran mutaciones AL de KIT de activación en asociación con LMA, enfermedad de los mastocitos, en particular mastocitosis sistémica (“MS”), una subserie de células NK/T sinonasales y linfoma no Hodgkin, seminoma/disgerminoma y GIST resistente a imatinib. (Véanse, por ejemplo, los documentos US 2004/0253205; US 2005/0054617 y referencias citadas en los mismos).

Las mastocitosis son un grupo muy heterogéneo de trastornos caracterizados por una acumulación anormal de mastocitos en diferentes tejidos, principalmente en la piel y la médula ósea, pero también en el bazo, hígado, ganglios linfáticos y el tracto gastrointestinal, dependiendo de la naturaleza de la enfermedad, y pueden encontrarse aislados o algunas veces asociados con otras malignidades hematológicas en seres humanos. Se han descrito alteraciones del gen de KIT en una proporción significativa de los pacientes. Son particularmente interesantes mutaciones adquiridas que dan como resultado un receptor activado constitutivamente, posiblemente implicado en el mayor número de mastocitos en los tejidos. Debido a la extrema heterogeneidad de los neoplasmas de mastocitos, las enfermedades se han clasificado en categorías diferentes de mastocitosis (véase Metcalfe, J Invest Dermatol. 96:2S-4S (1991)). Los mastocitos están implicados en patologías tumorales, particularmente en mastocitosis sistémicas que son enfermedades hematológicas similares a síndromes mieloproliferativos. También puede encontrarse quinasa KIT mutante en mastocitosis asociadas con otras hemopatías malignas o, con menos frecuencia, en hemopatías aisladas tales como la leucemia mieloide aguda y síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos.

Las mutaciones puntuales de aumento de función de la KIT AL están asociadas con ciertos neoplasmas humanos, incluyendo trastornos sistémicos de mastocitos, LMA, seminoma y GIST (tanto GIST primario como GIST resistente a imatinib). En caso de trastornos de mastocitos, seminoma y LMA, la mutación de KIT asociada más comúnmente es el reemplazo del resto de ácido aspártico normal en el codón 816 del bucle de activación por un resto de valina (D816V) (Akin, C. y D.D. Melcalfe, Ann Rev Med 55 (2004) 419-32; Longley, B.J. y D.D. Metcalfe, Hematology-Oncology Clinics of North America 13. (2000) 697-701; Metcalfe, D.D. y C. Akin, Leukemia Res 25 (2001) 577-82; Tefferi, A. y A. Pardanani, Curr Opin Hematol 11 (2004) 58-64; Valent, P. y col., Hematol. Oncol Clin North Am 17 (2003) 1227-41). La mutación D816V da como resultado una activación constitutiva de la actividad quinasa de KIT y se prevé que ayuda a estabilizar a la AL en la conformación activa. Además de D816V, se han notificado otras mutaciones en las que está implicado el codón 816 en trastornos sistémicos de mastocitos (D816Y, D816F), LMA (D816Y) y/o seminomas (D816Y, D816H). De forma coherente con el modelo estructural de unión de imatinib a KIT, la actividad quinasa de todos estos mutantes es resistente a imatinib.

En vista de la resistencia a imatinib observada en ciertos cánceres con células que contienen ciertas isoformas mutantes de KIT, existe la necesidad de procedimientos y composiciones de diagnóstico y terapéuticas adaptadas para tratar esta afección. Particularmente, existe la necesidad de un tratamiento para cáncer, mastocitosis y trastornos relacionados en los que está implicada una quinasa KIT mutante. La divulgación proporcionada en el presente documento satisface esta necesidad.

Sumario

BMS-354825 es un inhibidor dual de SRC/ABL, competitivo con ATP (Lombardo, L. J., y col., J. Med. Chem., 47: 6658-6661 (2004)). Particularmente, BMS-354825 puede inhibir mutaciones BCR-ABL AL que se encuentran en algunos pacientes con LMC con resistencia clínica adquirida a imatinib. Algunos inhibidores de SRC/ABL de molécula pequeña también tienen potencia contra la quinasa KIT. La divulgación del presente documento se basa en el descubrimiento de que BMS-354825 inhibe la actividad quinasa de isoformas de KIT tanto mutantes como de tipo silvestre y, por lo tanto, es una terapia adecuada para el tratamiento de un huésped que padece una enfermedad asociada con una actividad quinasa anormal.

La estructura y uso de BMS-354825 como agente anticanceroso se describe en Lombardo, L. J., y col., J. Med. Chem., 47:6658-6661 (2004) y se describe en las siguientes patentes de Estados Unidos y solicitudes en trámite, incorporadas en el presente documento por referencia en su totalidad: Patente de Estados Unidos Nº 6.596.746, concedida el 22 de julio de 2003; Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 10/395.503, presentada el 24 de marzo de 2003.

El documento WO2004/085388 (BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, 7 de octubre de 2004) desvela BMS354825 (compuesto IV) y un procedimiento para el tratamiento de un cáncer que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de BMS-354825, en el que el cáncer es leucemia mielógena crónica (LMC), tumor estromático gastrointestinal (GIST), cáncer de pulmón microcítico (CMP), cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer de ovario, melanoma, mastocitosis, tumores de células germinales, leucemia mielógena aguda (LMA); sarcomas pediátricos, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer pancreático o cáncer de próstata.

Como se ha descrito anteriormente, ciertas mutaciones en la quinasa KIT hacen que KIT sea resistente a los efectos terapéuticos del imatinib. Un objeto... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ‘N-(2-cloro-6-metilfenil)2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma y una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de mTOR, para su uso en el tratamiento de un trastorno asociado con proteína tirosina quinasa en un individuo que tiene una quinasa KIT mutante, en la que dicho trastorno se selecciona entre mastocitosis, carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinoma de colón, carcinoma de riñón, carcinoma hepático, carcinoma de pulmón, carcinoma de ovario, carcinoma de páncreas, carcinoma de estómago, carcinoma cervical, carcinoma de tiroides, seminoma testicular, carcinoma de piel, carcinoma de células escamosas, tumores estromáticos gastrointestinales, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia promielocítica, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, melanoma, teratocarcinoma, neuroblastoma, glioma, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma, osteosarcoma, xenoderma pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides, tumores de células germinales no seminomatoso refractario a la quimioterapia y sarcoma de Kaposi.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicha quinasa KIT mutante es al menos parcialmente resistente a un primer inhibidor de quinasa.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, en la que dicho primer inhibidor de quinasa es un inhibidor de quinasa Bcr-Abl.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 ó 3, en la que dicho primer inhibidor de quinasa comprende imatinib.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el inhibidor de mTOR es rapamicina.

6. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha quinasa KIT mutante es constitutivamente activa.

7. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha quinasa KIT mutante comprende una mutación en la posición de aminoácidos 816 de la quinasa KIT (SEC ID Nº: 2).

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que dicha mutación en la posición de aminoácidos 816 de la SEC ID Nº: 2 se selecciona del grupo que consiste en D816Y, D816F, D816V y D816H.

9. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicha quinasa KIT mutante comprende una mutación de KIT resistente a imatinib.

10. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho trastorno es mastocitosis, tumor estromático gastrointestinal, leucemia mielógena aguda o seminoma testicular.