COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA QUE COMPRENDE TELITROMICINA.

Comprimido que comprende telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable,

como principio activo, caracterizado porque comprende, con respecto al peso total de la composición: - telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según una proporción en telitromicina comprendida entre 0,1 y 80 % en peso, y - al menos un agente diluyente con comportamiento plástico, que es celulosa microcristalina según una proporción de 10 a 50 % en peso

La invención se refiere a una nueva composición farmacéutica sólida de telitromicina que permite en particular una deglución por el paciente facilitada.

La cantidad unitaria del principio activo a administrar por vía oral vía una composición farmacéutica sólida impone con frecuencia preparar comprimidos de un tamaño tal que su deglución puede poner dificultades a muchos pacientes, a 5 niños por supuesto, pero no solamente. Además, la naturaleza del principio activo impone añadir un cierto número de excipientes a veces ellos mismos en cantidades importantes con el fin de asegurar la cohesión de la formulación, pero también de asegurar una función importante, véase esencial, por ejemplo cuando se busca un enmascaramiento del gusto del principio activo. Esto es más particularmente el caso para los compuestos de tipo macrólidos/ketólidos como la telitromicina. 10

El principio activo telitromicina, o 11,12-dideoxi-3-de((2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ribohexo-piranosil)oxi)-6-O-metil-3-oxo-12,11-(oxicarbonil((4-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)butil)imino))-eritromi-cina, se describe en la patente europea EP 0 680 967. La vía oral es una forma de administración privilegiada para este principio activo dotado de propiedades antibióticas.

Los documentos de patente US 2004/0013737, FR2 826 274 y US 2004/0091536 describen formulaciones 15 farmacéuticas de telitromicina en forma de polvo (atomizado, gránulos) destinadas a la administración en suspensión acuosa por vía oral.

Actualmente se comercializan comprimidos de telitromicina dosificados a 400 mg y 300 mg. Estos comprimidos encierran una proporción de principio activo de 50% en peso, con respecto al peso del comprimido antes de recubrimiento, así como una proporción importante de excipiente que permite la granulación (cerca de 30 % en peso de 20 lactosa), una mezcla de excipientes que permite la desintegración (cerca de 13 % en peso de una mezcla de almidón de maíz, muy mayoritaria, y de croscarmelosa sódica, muy minoritaria), un bajo porcentaje de agente diluyente (entre 4 y 5 % en peso de celulosa microcristalina), así como un bajo porcentaje de ligante (menos de 2 % en peso) y de lubricante (menos de 1 % en peso), estando recubiertos estos comprimidos por una película.

Estos comprimidos con 400 mg y 300 mg de telitromicina presentan así una masa total respectivamente de 800 y 600 25 mg (no comprendida la película) y tienen una forma oblonga de dimensiones importantes, respectivamente de (18 mm x 9 mm) y (13,9 mm x 8,7 mm). Se concibe por lo tanto fácilmente que la deglución de tales comprimidos por los pacientes sea a veces difícil.

Era por lo tanto deseable lograr reducir el tamaño de estos comprimidos de telitromicina.

Se puede tener entonces la idea de resolver este problema simplemente al aumentar la proporción del principio activo 30 en la composición del comprimido y por lo tanto, a dosis igual en principio activo, reducir el tamaño. Sin embargo, el principio activo telitromicina presenta propiedades mecánicas específicas tales que esto no es posible para los comprimidos actualmente comercializados: la proporción de 50 % en peso de telitromicina en las composiciones antes de recubrimiento para los comprimidos comercializados, tal como se ha indicado anteriormente, constituye un máximo.

De otro modo, además de este problema de tamaño de los comprimidos, inherente a este principio activo particular, 35 existe otro inconveniente ligado a la telitromicina que se manifiesta durante la realización del procedimiento industrial de preparación de los comprimidos.

La telitromicina es en efecto un principio activo cuya compresión es difícil. La consecuencia es que las características mecánicas de los comprimidos obtenidos no son satisfactorias, principalmente para permitir una producción de alto rendimiento. Durante el procedimiento de compresión, puede aparecer una tendencia a la laminación de los 40 comprimidos, lo que conlleva una tasa de rechazo importante de comprimidos declarados no conformes por defecto de aspecto ligado a una falta de cohesión y, por consecuente, una pérdida económica notable.

Ahora se ha encontrado de manera totalmente sorprendente e inesperada una nueva composición para comprimidos de telitromicina gracias a la cual es posible remediar simultáneamente los inconvenientes mayores mencionados anteriormente, en particular, por parte, poder incluir una proporción muy superior del principio activo telitromicina, que va 45 hasta 80 % en peso del comprimido sin película y, por consecuente, a dosis igual en principio activo, proporcionar comprimidos cuyo tamaño es reducido muy sensiblemente y, por otra parte, poder aumentar de manera del todo significativa la resistencia a la ruptura del comprimido antes de recubrimiento, por consecuente, de reducir muy sensiblemente a escala industrial la tasa de rechazo de comprimidos por defecto de aspecto ligado a una falta de cohesión. 50

La presente invención tiene así por objeto un comprimido que comprende telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, como principio activo, caracterizado porque comprende, con respecto al peso total de la composición:

 telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según una proporción en telitromicina comprendida entre 0,1 y 80 % en peso, y

 al menos un agente diluyente con comportamiento plástico, que es celulosa microcristalina según una proporción de 10 a 50 % en peso.

A menos que no se precise de otra manera, las proporciones indicadas en peso con respecto al peso total de la 5 composición se entienden con respecto al peso total de la composición sin contar un recubrimiento opcional de esta última principalmente mediante un proceso de formación de película.

Más particularmente, las proporciones en peso indicadas para el principio activo telitromicina, que esté presente o no en forma de una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, son proporciones calculadas en peso del compuesto telitromicina con respecto al peso total de la composición sin contar un recubrimiento eventual de esta 10 última principalmente por un proceso de formación de película.

Como sal de adición posible de la telitromicina con un ácido farmacéuticamente aceptable, se puede citar en particular las sales de adición con ácidos minerales u orgánicos principalmente las sales formadas con ácidos acético, propiónico, trifluoroacético, maleico, tártrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ioduro de hidrógeno, sulfúrico, fosfórico y más particularmente ácidos esteárico, 15 etilsuccínico o laurilsulfúrico.

La composición según la invención comprende preferentemente telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según una proporción en telitromicina comprendida entre 50 y 80 % en peso, más particularmente entre 60 y 80 % en peso y más particularmente todavía entre 60 y 70 % en peso, con respecto al peso total de la composición. 20

Según la presente invención, se ha constatado en particular de manera sorprendente que al aumentar muy sensiblemente la proporción de uno de los excipientes en la composición ya comercializada para comprimidos de telitromicina, indicada anteriormente, en detrimento de otros dos excipientes particulares de esta misma composición ya conocida, es posible aumentar a la vez la proporción del principio activo telitromicina, hasta al menos 80 % en peso, a la vez que mejorar la resistencia a la ruptura de los comprimidos principalmente durante el procedimiento de compresión 25 de la composición. Sin querer atenerse a cualquier teoría, parece que el aumento muy sensible de la proporción de este excipiente particular, a saber el agente diluyente, que es la celulosa microcristalina, en detrimento por lo tanto de otros dos excipientes particulares ya presentes en esta misma composición ya conocida, a saber lactosa y almidón de maíz, permitiría conferir a este agente diluyente una función plastificante determinante para las propiedades mecánicas de la composición de telitromicina, principalmente durante su compresión, de ahí esta expresión «agente diluyente de 30 comportamiento plástico».

Se ha constatado además que este resultado tan interesante como inesperado se mejora más al actuar sobre...

1. Comprimido que comprende telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, como principio activo, caracterizado porque comprende, con respecto al peso total de la composición:

- telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según una proporción en telitromicina comprendida entre 0,1 y 80 % en peso, y 5

- al menos un agente diluyente con comportamiento plástico, que es celulosa microcristalina según una proporción de 10 a 50 % en peso.

2. Comprimido según la reivindicación 1, caracterizado por que comprende además, con relación al peso total de la composición :

- al menos un agente ligante, según una proporción de 2,5 a 3,5 % en peso, 10

- al menos un agente desintegrante, según una proporción de 3 a 8 % en peso, y

- al menos un agente lubricante, según una proporción de 0,6 a 1 % en peso.

3. Comprimido según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que comprende además, con relación al peso total de la composición :

- telitromicina o una de sus sales de adición con un ácido farmacéuticamente aceptable, según una 15 proporción en telitromicina comprendida entre 60 y 70 % en peso, y

- al menos un agente diluyente con comportamiento plástico, que es celulosa microcristalina según una proporción de 20 a 30 % en peso,

- al menos un agente ligante, según una proporción de 2,8 a 3 % en peso,

- al menos un agente desintegrante, según una proporción de 3,5 a 6 % en peso, y 20

- al menos un agente lubricante, según una proporción de 0,6 a 1% en peso.

4. Comprimido según la reivindicación 2 ó 3, caracterizado por que :

- el agente ligante se elige entre el grupo constituido por povidona K25, povidona K30, copovidona, hidroxipropil-celulosa y sus mezclas,

- el agente desintegrante se elige entre el grupo constituido por croscarmelosa sódica, crospovidona, le 25 carboximetilalmidón sódico y sus mezclas,

- el agente lubricante se elige entre el grupo constituido por estearato de magnesio, ácido esteárico micronizado y sus mezclas.

5. Comprimido según la reivindicación 2 ó 3, caracterizado por que :

- el agente ligante se elige entre el grupo constituido por povidona K25, povidona K30 y sus mezclas, 30

- el agente desintegrante es croscarmelosa sódica, y

- el agente lubricante es estearato de magnesio.

6. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende, con relación al peso total de la composición :

- de 60 a 70 % en peso de telitromicina, 35

- de 20 a 30 % en peso de celulosa microcristalina,

- de 2,8 a 3 % en peso de povidona elegida entre el grupo constituido por povidona K25, povidona K30 y sus mezclas,

- de 3,5 a 6 % en peso de croscarmelosa sódica, y

- de 0,6 a 1% en peso de estearato de magnesio. 5

7. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que está recubierto de una película.

8. Comprimido según la reivindicación 7, caracterizada porque dicha película comprende al menos un componente elegido entre el grupo constituido por hipromelosa, polietilenglicol, dióxido de titanio, talco, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo y sus mezclas. 10

9. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende de 50 mg a 600 mg de telitromicina.

10. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende 400 mg d telitromicina.

11. Comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende 300 mg 15 de telitromicina.

composición de los comprimidos comerciales composición según la invención elitromicina Dureza de los comprimidos (N) Fuerza de compresión (kN) Figura 1