COMPOSICION FARMACEUTICA SOLIDA DE DIDANOSINA.
Composición farmacéutica sólida de didanosina.
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica sólida de didanosina que comprende cristales de didanosina con un tamaño medio de partícula comprendido entre 50 y 500 micras,
recubiertos por una capa de un recubrimiento entérico. La composición farmacéutica de la invención se puede preparar mediante un procedimiento simple, que comprende el recubrimiento de los cristales de didanosina con una capa entérica. Dicha composición y presenta una buena estabilidad del principio activo, así como una liberación apropiada en las condiciones presentes en la parte alta del tracto gastrointestinal. También se refiere al uso de dicha composición para la preparación de formas farmacéuticas sólidas de didanosina para su administración por vía oral. La invención también se refiere a comprimidos y a cápsulas de gelatina dura que contienen dicha composición
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200703002.
Solicitante: BLANVER FARMOQUIMICA, LTDA
FUNDACAO OSWALDO CRUZ (FIOCRUZ)-INSTITUTO DE TECNOLOGIA EM FARMACOS (FARMANGUINHOS).
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BADAJOZ.
Inventor/es: TICO GRAU,JOSE RAMON, SUE NEGRE,JOSE MARIA.
Fecha de Solicitud: 14 de Noviembre de 2007.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 27 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61K9/16 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
- A61K9/50 A61K 9/00 […] › Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad).
Clasificación PCT:
- A61K31/505 A61K 31/00 […] › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
- A61K9/16 A61K 9/00 […] › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
- A61K9/50 A61K 9/00 […] › Microcápsulas (A61K 9/52 tiene prioridad).
Fragmento de la descripción:
Composición farmacéutica sólida de didanosina.
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica sólida de didanosina que se puede emplear para la administración oral en forma de comprimidos o de cápsulas.
Estado de la técnica anterior
La didanosina es la denominación común internacional del principio activo 2',3'-dideoxiinosina que responde a la siguiente fórmula:
La didanosina es un nucleósido sintético que fue descrito por primera vez en la solicitud de patente europea EP-A-0206497. También se puede denominar dideoxiinosina, ddl o ddlno.
La didanosina difiere de otros nucleósidos análogos ya que no tiene ninguna de las bases regulares, como por ejemplo adenina o guanina, sino que tiene un resto hipoxantina unido a un anillo de azúcar.
La didanosina presenta actividad antiviral y se emplea en el tratamiento de pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en combinación con otros fármacos antirretrovirales.
Generalmente la didanosina se encuentra disponible comercialmente en una variedad de formas orales de administración, como por ejemplo en forma de cápsulas gastrorresistentes, comprimidos masticables dispersables, y como polvos para solución oral.
La didanosina es un sólido blanco que tiene un punto de fusión comprendido entre 160ºC y 163ºC. Según se indica en el artículo de B. D. Anderson et al., Int. J. Pharm., 1988, 45, 27-37, la didanosina se puede considerar como un principio activo relativamente soluble en agua ya que tiene una solubilidad en agua de 27,3 mg/ml a una temperatura de 25ºC y a un pH de aproximadamente 6.
También es bien conocido por el experto en la materia que dicho principio activo, al igual que otros derivados de nucleósidos, es inestable en condiciones de pH ácido. Así, por ejemplo, se ha descrito que el 10% de didanosina se descompone a hipoxantina en un período de tiempo inferior a 2 minutos a un pH por debajo de 3 y a una temperatura de 37ºC.
Los productos resultantes de dicha hidrólisis no presentan actividad antiviral, y por ello los preparados farmacéuticos de didanosina que se comercializan deben evitar la hidrólisis del principio activo catalizada por el medio ácido que se encuentra en el estómago.
En la monografía sobre didanosina que la Organización Mundial de la Salud preparó para su inclusión en la Farmacopea Internacional (en inglés The International Pharmacopoeia), se encuentran descritas las impurezas conocidas y potenciales que pueden figurar en las composiciones de didanosina, entre las que se encuentra en primer lugar la hipoxantina, ya mencionada.
En el estado de la técnica se han desarrollado diferentes alternativas para mejorar la estabilidad de la didanosina frente a los ácidos. Por ejemplo, la incorporación de un tampón antiácido en la composición farmacéutica.
Un ejemplo de este último caso se encuentra descrito en la solicitud de patente europea EP-A-0524579. En ella se describen comprimidos masticables que contienen una combinación de hidróxido magnésico con carbonato cálcico o con carbonato básico de sodio y de aluminio como sustancias tamponantes antiácidas.
Según se describe en el artículo de B. Damle et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 2002, 54, 255-261, la administración crónica de las composiciones de didanosina que incluyen compuestos antiácidos está asociada con efectos secundarios como el restreñimiento o la diarrea y puede estar contraindicada en pacientes con la función renal deteriorada.
Una alternativa al empleo de compuestos antiácidos consiste en la utilización de composiciones que están recubiertas con compuestos entéricos que protegen el principio activo durante su paso por el medio ácido del estómago.
En el estado de la técnica se han descrito pocas soluciones técnicas que se refieren a composiciones de didanosina recubiertas entéricamente.
Por ejemplo en la patente norteamericana US5225202 se describen composiciones farmacéuticas recubiertas entéricamente que contienen:
En la solicitud de patente PCT WO-A-99/61002 se describe una composición farmacéutica con didanosina en forma cápsulas que contienen pequeñas perlas recubiertas entéricamente. Dichas perlas se obtienen por un procedimiento complejo que incluye las siguientes etapas:
En la solicitud de patente PCT WO-A-00/03696-A1 se describen comprimidos de didanosina recubiertos entéricamente que comprenden:
En la solicitud de patente PCT WO-A-2006/054175 se describen formas sólidas farmacéuticas de didanosina que comprenden:
En el artículo de Damle et al., ya mencionado, se comparan los datos farmacocinéticos de dos composiciones recubiertas entéricamente, minicomprimidos y perlas, con los de comprimidos masticables que contienen sustancias antiácidas. De los resultados de dicho estudio se concluye que:
Se observa pues que las composiciones entéricas descritas en el estado de la técnica son una alternativa para la administración crónica de didanosina. Sin embargo también es evidente que las formas...
Reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica sólida de didanosina caracterizada porque comprende:
2. Composición según la reivindicación 1 caracterizada porque el tamaño medio de los cristales de didanosina está comprendido entre 100 y 350 micras.
3. Composición según la reivindicación 2 caracterizada porque el tamaño medio de los cristales de didanosina está comprendido entre 200 y 250 micras.
4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el polímero entérico se selecciona entre el grupo formado por: acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, y copolímeros del ácido metacrílico y ésteres del ácido acrílico o metacrílico.
5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el polímero entérico es un copolímero del ácido metacrílico y ésteres del ácido acrílico o metacrílico.
6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque el polímero entérico se selecciona entre el grupo formado por copolímeros de ácido metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar 1:1, y copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo en proporción molar 1:1.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la capa entérica está formada por una mezcla de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo en proporción molar 1:1, y un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque la cantidad de polímero entérico está comprendida entre el 10% y el 50% en peso sobre el peso de didanosina.
9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque la cantidad de polímero entérico está comprendida entre el 15% y el 35%.
10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque la cantidad de polímero entérico está comprendida entre el 28% y el 22%.
11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque la capa entérica contiene además agentes auxiliares seleccionados entre el grupo formado por plastificantes, compuestos alcalinos, pigmentos, y/o colorantes.
12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque el plastificante se selecciona entre el grupo formado por polietilenglicol, propilenglicol, glicerina, simeticona, triacetina, ésteres del ácido cítrico, ésteres del ácido sebácico, ésteres del ácido ftálico, mono-, di -y, triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, aceite de ricino, ácidos grasos de cadena larga o mezclas de los mismos.
13. Composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el plastificante se selecciona entre el grupo formado por citrato de trietilo, ftalato de dimetilo y sebacato de dibutilo.
14. Composición según la reivindicación 13, caracterizada porque el plastificante es citrato de trietilo.
15. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizada porque el contenido de plastificante está comprendido entre el 3% y el 30% en peso sobre el peso del polímero entérico.
16. Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque el contenido de plastificante está comprendido entre el 10% y el 25%.
17. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo formado por hidróxido sódico, trometamina, arginina y lisina.
18. Composición según la reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo formado por hidróxido sódico y trometamina.
19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizada porque comprende una capa aislante entre los cristales de didanosina y la capa entérica, en donde la capa aislante comprende un agente filmógeno.
20. Composición según la reivindicación 19, caracterizada porque el agente filmógeno se selecciona entre el grupo formado por polietilenglicol, alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona y/o sus mezclas.
21. Composición según la reivindicación 20, caracterizado porque el agente filmógeno se selecciona entre el grupo formado por hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y etilcelulosa.
22. Composición según la reivindicación 21, caracterizado porque el agente filmógeno es hidroxipropilmetilcelulosa.
23. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, caracterizada porque la capa aislante comprende un compuesto alcalino.
24. Composición según la reivindicación 23, caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo formado por óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, carbonato magnésico, hidróxido sódico, carbonato sódico, trometamina, trietanolamina, arginina, lisina, y/o sus mezclas.
25. Composición según la reivindicación 24, caracterizada porque el compuesto alcalino se selecciona entre el grupo formado por trometamina, arginina, lisina, carbonato magnésico, y/o sus mezclas.
26. Procedimiento para la preparación de la composición de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizada porque comprende las siguientes etapas:
27. Procedimiento según la reivindicación 26, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
28. Composición farmacéutica sólida obtenible mediante el procedimiento de la reivindicaciones 26 ó 27.
29. Utilización de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 28 para la preparación de formas farmacéuticas sólidas de didanosina para su administración por vía oral.
30. Utilización de la reivindicación 29, caracterizada porque las formas farmacéuticas sólidas son cápsulas de gelatina dura o comprimidos.
31. Cápsula de gelatina dura caracterizada porque comprende una cantidad de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 28 suficiente para proporcionar una dosis unitaria efectiva de didanosina.
32. Cápsula según la reivindicación 31, caracterizada porque comprende una dosis unitaria efectiva de didanosina comprendida entre 100 y 600 mg.
33. Cápsula según la reivindicación 31, caracterizada porque comprende una composición que comprende:
34. Cápsula según la reivindicación 33, caracterizada porque comprende una composición que comprende:
35. Comprimido caracterizado porque comprende una cantidad de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o 28 suficiente para proporcionar una dosis unitaria efectiva de didanosina, y al menos un agente auxiliar.
36. Comprimido según la reivindicación 35 caracterizado porque comprende una dosis unitaria efectiva de didanosina comprendida entre 100 y 600 mg.
37. Comprimido según la reivindicación 35, caracterizado porque comprende una composición que comprende:
38. Comprimido según la reivindicación 37, caracterizado porque comprende una composición que comprende:
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