Una composición farmacéutica que comprende:

(a) un compuesto de prostaglandina de fórmula (II):

en la que L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo(inferior) u oxo, en la que almenos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede presentar almenos un doble enlace;

A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o uno de sus derivados funcionales;

B es un enlace sencillo, -CH2-CH2, -CH≥CH-, -CºC-, -CH2-CH2-CH2-, -CH≥CH-CH2-, -CH2-CH≥CH-, -C≥C-CH2 ó-CH2-CºC-;

Z es

X1 y X2 son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;

R1 es un residuo de hidrocarburo alifático, inferior o medio, bivalente, saturado o insaturado, que está sustituidoo no sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos un átomo decarbono del hidrocarburo alifático se encuentra sustituido de manera opcional por oxígeno, nitrógeno a azufre;R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y

R3 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo(inferior), cicloalquiloxi(inferior), arilo, ariloxi, grupoheterocíclico o grupo heterocíclico-oxi,

(b) un alcohol de azúcar, que está seleccionado entre el grupo que consiste en manitol, sorbitol, maltitol,solución de alcohol de azúcar procedente de almidón de maíz y jarabe de maíz de maltosa hidrogenada.

(c) un poliol, que está seleccionado entre el grupo que consiste en glicerina, polietilenglicol y propilenglicol y(d) un vehículo aceptable farmacéuticamenteen la que la composición se almacena en un recipiente de polietileno.

Composición farmacéutica que comprende una prostaglandina

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de prostaglandina que se puede almacenar de forma estable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de prostaglandina que se puede almacenar de forma estable incluso en

un recipiente de polietileno. Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de prostaglandina y una pequeña cantidad de un agente conservante que se puede almacenar de forma estable durante un largo período de tiempo.

Técnica anterior

Las prostaglandinas (en lo sucesivo, denominadas como PG (s) ) son miembros de una clase de ácidos carboxílicos orgánicos, que se encuentran presentes en los tejidos u órganos del ser humano y otros mamíferos, y exhiben un amplio intervalo de actividades fisiológicas. Las PGs que se encuentran en la naturaleza (PGs primarias) tienen,

clasifican en PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs y PGJs sobre la base de la propiedad estructural del resto de anillo de cinco miembros, y además se clasifican en los siguientes tres tipos en cuanto al

número y posición del enlace insaturado en el resto de la cadena carbonada.

Tipo 1 (subíndice 1) : 13, 14-insaturadas-15-OH Tipo 2 (subíndice 2) : 5, 6-y 13, 14-diinsaturadas-15-OH Tipo 3 (subíndice 3) : 5, 6-, 13, 14-y 17-18-triinsaturadas-15-OH

Además, las PGFs se clasifican sobre la base de la configuración del grupo hidroxi en la posición 9 dentro del tipo α, en las que el grupo hidroxi se encuentra en configuración α y de tipo β, en las que el grupo hidroxi se encuentra en configuración β.

Se han conocido algunas 15-ceto-PGs (PGs que tienen un grupo oxo en posición 15 en lugar del grupo hidroxi) y 13, 14-dihidro (PGs que tienen un enlace sencillo entre las posiciones 13 y 14) -15ceto-PGs como sustancias producidas de forma natural por parte de acciones enzimáticas durante el metabolismo de PGs primarias y que presentan efecto terapéutico. 15-ceto-PGs han sido descritas en las patentes de Estados Unidos Nos. 5.073.569, 5.534.547, 5.225.439, 5.166.174, 5.428.062, 5.380.709, 5.886.034, 6.265.440, 5.106.869, 5.221.763, 5.591.887,

5.770.759 y 5.739.161.

Se han conocido algunos compuestos de PGs como fármacos usados en el campo oftálmico, por ejemplo, para rebajar la presión intraocular o el tratamiento de glaucoma. Por ejemplo, éster 13, 19-dihidro-17-fenil-18, 19, 20-trinorPGF2αisopropílico (nombre general: latanoprost) , éster 16- (3-trifluorometilfenoxi) -17, 18, 19, 20-trinor-PGF2α

45 isopropílico (nombre general: travoprost) y 17-fenil-18, 19, 20-trinor-PGF2α N-etilamida (nombre general: bimatoprost) han sido comercializados como solución oftálmica para el tratamiento de glaucoma y/o hipertensión ocular bajo el nombre de Xalatan®, Travatan® y Lumigan®, respectivamente.

Además, también se ha comprobado que el compuesto 15-ceto-prostaglandina resulta útil en el campo oftálmico, por

50 ejemplo, para rebajar la presión intraocular y el tratamiento del glaucoma (véanse las patentes de Estados Unidos 5.001.153, 5.151.444, 5.166.178, 5.194.429 y 5.236.907) , para el tratamiento de cataratas (véanse las patentes de Estados Unidos 5.212.324 y 5.686.987) , para incrementar el flujo sanguíneo coroidal (véase la patente de Estados Unidos 5.221.690) , para tratar enfermedades del nervio óptico (véase la patente de Estados Unidos 5.773.471) . La solución oftálmica que comprende éster 13, 14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF2α isopropílico (nombre general: isopropil

55 unoprostona) ha sido comercializada con el nombre de Rescula® como producto farmacéutico para el tratamiento de glaucoma e hipertensión ocular.

Algunos compuestos de prostaglandina se han usado para el tratamiento de glaucoma y/o hipertensión ocular y no son estables cuando se almacenan en recipientes de polietileno y por tanto, se han almacenado en recipientes de

polipropileno. Además, todas las composiciones farmacéuticas usadas en los ejemplos de trabajo descritos en, por ejemplo, el documento WO 00/03736 y en la publicación de Estados Unidos Nº. 20020058049 están complementadas con un alcohol de azúcar, manitol. El documento de Estados Unidos 2002/0002185 describe una composición que comprende un compuesto de prostaglandina, un tensioactivo (s) no iónico, un agente (s) de ajuste de la tonicidad no iónico seleccionado entre por ejemplo manitol, polietilenglicoles y sus mezclas.

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de prostaglandina que se pueda almacenar de forma estable en un recipiente de polietileno. Otro objeto de la presente

invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de prostaglandina y una cantidad relativamente reducida de un agente conservante que se pueda almacenar con estabilidad suficiente.

El inventor ha encontrado que se puede almacenar una composición que comprende un compuesto de PG, un alcohol de azúcar y un poliol de forma estable, incluso en un recipiente de polietileno y que puede exhibir una buena propiedad del compuesto PG.

La solicitud proporciona los siguientes:

(1) Una composición farmacéutica que comprende: 25

(a) un compuesto de prostaglandina que se define en la reivindicación 1, (b) un alcohol de azúcar como se define en la reivindicación 1, (c) un poliol como se define en la reivindicación 1, y (d) un vehículo farmacéuticamente aceptable en el que la composición se almacena en un recipiente de polietileno.

(2) La composición farmacéutica de (1) , en la que el compuesto de prostaglandina es isopropil unoprostona.

(3) La composición farmacéutica de (1) , que además comprende un agente tensioactivo no iónico.

(4) La composición farmacéutica de (1) , que se usa para el tratamiento de glaucoma y/o hipertensión ocular o retinitis pigmentosa.

(5) La composición farmacéutica de (1) , en la que el alcohol de azúcar es manitol. 35 (6) La composición farmacéutica de (1) , en la que el poliol es glicerina.

(7) La composición farmacéutica de (1) , que se encuentra en una forma de dosificación apropiada para administración tópica ocular.

(8) La composición farmacéutica de (1) , que se formula como gotas para los ojos.

(9) La composición farmacéutica de (1) , en la que el recipiente de polietileno está hecho de polietileno de baja densidad.

(10) La composición farmacéutica de (1) , en la que el vehículo farmacéuticamente aceptable es agua.

La nomenclatura de los compuestos de PG usada en el presente documento está basada en el sistema de numeración de ácido prostanoico representado en la fórmula (A) anterior.

45 La fórmula (A) muestra un esqueleto básico del compuesto de PG C-20, pero la presente invención no se encuentra limitada a aquellos que presenten el mismo número de átomos de carbono. En la fórmula (A) , la numeración de los átomos de carbono que constituye el esqueleto básico de los compuestos de PG comienza en el ácido carboxílico (numerado 1) , y los átomos de carbono de la cadena-α se numeran de 2 a 7 hacia el anillo de cinco miembros, los del anillo son 8 a 12, y los de la cadena-ω son 13 a 20. Cuando disminuye el número de átomos de carbono de la cadena-α, se borra el número por orden comenzando desde la posición 2; y cuando aumenta el número de átomos de carbono en la cadena-α, los compuestos se nombran como compuestos de sustitución que presentan sustituyentes respectivos en la posición 2 en lugar del grupo carboxi (C-1) . De manera similar, cuando disminuye el número de átomos de carbono de la cadena-ω, se borra el número por orden comenzando desde la posición 20; y

55 cuando aumenta el número de átomos de carbono de la cadena-ω, los átomos de carbono de la posición 21 o posteriores son nombrados como sustituyente... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) un compuesto de prostaglandina de fórmula (II) :

en la que L y M son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo (inferior) u oxo, en la que al menos uno de L y M es un grupo diferente de hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede presentar al menos un doble enlace; A es -CH3, -CH2OH, -COCH2OH, -COOH o uno de sus derivados funcionales; B es un enlace sencillo, -CH2-CH2, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2 ó -CH2-C≡C-; Z es

X1 y X2 son hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;

R1 es un residuo de hidrocarburo alifático, inferior o medio, bivalente, saturado o insaturado, que está sustituido

o no sustituido con halógeno, alquilo inferior, hidroxi, oxo, arilo o un grupo heterocíclico, y al menos un átomo de carbono del hidrocarburo alifático se encuentra sustituido de manera opcional por oxígeno, nitrógeno a azufre;

R2 es un enlace sencillo o alquileno inferior; y R3 es un alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo (inferior) , cicloalquiloxi (inferior) , arilo, ariloxi, grupo heterocíclico o grupo heterocíclico-oxi,

(b) un alcohol de azúcar, que está seleccionado entre el grupo que consiste en manitol, sorbitol, maltitol,

solución de alcohol de azúcar procedente de almidón de maíz y jarabe de maíz de maltosa hidrogenada. 25 (c) un poliol, que está seleccionado entre el grupo que consiste en glicerina, polietilenglicol y propilenglicol y

(d) un vehículo aceptable farmacéuticamente

en la que la composición se almacena en un recipiente de polietileno.

30 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el compuesto de prostaglandina es isopropil unoprostona.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que además comprende un tensioactivo no iónico.

35 4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de glaucoma y/o hipertensión ocular o retinitis pigmentosa.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el alcohol de azúcar es manitol.

40 6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el poliol es glicerina.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que se encuentra en una forma de dosificación apropiada para administración tópica ocular.

45 8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que se formula en forma de gotas para los ojos.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el recipiente de polietileno está hecho de polietileno de baja densidad.

50 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el vehículo aceptable farmacéuticamente es agua.