Composición farmacéutica que comprende un andrógeno.

Composición farmacéutica que comprende:

(A) un andrógeno seleccionado entre el grupo constituido por testosterona,

sales de testosterona, complejos detestosterona, ésteres de testosterona, dihidrotestosterona, sales de dihidrotestosterona, complejos dedihidrotestosterona, ésteres de dihidrotestosterona y precursores de testosterona o dihidrotestosterona que sonDHEA, pregnenolona, progesterona, 17-OH-progesterona y androsterona;

(B) un potenciador de Hsieh, que es un compuesto de la fórmula estructural;

en la que X e Y son oxígeno, azufre o un grupo imino de la estructurao ≥N-R; con la condición de que, cuando Y es un grupo imino, X es un grupo imino, y cuando Y es azufre, X esazufre o un grupo imino; A es un grupo que tiene la estructuraen la que X e Y son tal como se han definido anteriormente; m y n son números enteros que tienen un valor de 1 a20 y la suma de m+n no es mayor de 25; p es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; q es un número enteroque tiene un valor de 0 ó 1; r es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; y cada uno de R, R1, R2, R3, R4, R5 yR6 es, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser decadena lineal o ramificado, siempre que solamente uno de R1 a R6 pueda ser un grupo alquilo; con la condición deque, cuando p, q y r son 0 e Y es oxígeno, entonces m+n es al menos 11; y con la condición adicional de que,cuando X es un grupo imino, q es igual a 1, Y es oxígeno, y p y r son 0, entonces m+n es al menos 11.

Composición farmacéutica que comprende un andrógeno Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición útil para la administración de un andrógeno. Más particularmente, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un andrógeno y un potenciador, es decir, un material que es capaz de aumentar la velocidad de paso de un andrógeno a través de una membrana corporal.

Los andrógenos incluyen, por ejemplo, 171-hidroxiandrost-4-en-3-ona, conocida habitualmente como testosterona, y dihidrotestosterona (DHT) , un metabolito de testosterona. La testosterona es un andrógeno de origen natural que es secretada en varones y, en mucha menor medida, en mujeres. En varones, la testosterona y la DHT son responsables del crecimiento y desarrollo normales de los órganos sexuales masculinos y del mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios. En mujeres, se cree que la testosterona y la DHT son importantes para el crecimiento normal, el deseo sexual y la función sexual. Además, los andrógenos promueven la retención de nitrógeno, sodio, potasio y fósforo, y reducen la excreción urinaria de calcio. Se ha descrito que los andrógenos también aumentan el anabolismo de proteínas, reducen el catabolismo de proteínas, y estimulan la producción de eritrocitos.

En el suero sanguíneo, la testosterona existe principalmente unida a una proteína, habitualmente albúmina o proteína de unión a hormona sexual. La testosterona no unida se denomina como “testosterona libre” (FT, por sus siglas en inglés) . La expresión “testosterona total” (T) se refiere a la cantidad total de testosterona en el suero sanguíneo, es decir, la cantidad combinada de testosterona unida a proteína y testosterona libre. La semivida típica de la testosterona en el suero sanguíneo varía entre 10 y 100 minutos.

Los andrógenos tales como testosterona y DHT se unen a receptores de andrógenos y células. El complejo andrógeno-receptor resultante regula la secreción de gonadotropina y la espermatogénesis. El complejo andrógenoreceptor es responsable también de la virilización externa y de la mayoría de las acciones del andrógeno durante la maduración sexual y la vida adulta. La DHT es un andrógeno especialmente potente debido a que se une con mayor afinidad a receptores de andrógenos que la testosterona.

La producción de testosterona es estimulada por la hormona luteinizante (LH) . Se cree que la hormona estimulante del folículo (FSH) estimula también la producción de testosterona. Las concentraciones de testosterona en el suero sanguíneo están reguladas en parte por una ruta de retroalimentación negativa en la que la testosterona inhibe la formación y/o secreción de hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) . La LHRH estimula la secreción de LH por la glándula pituitaria. La testosterona actúa también regulando la sensibilidad de la glándula pituitaria a LHRH.

El hipogonadismo masculino es un trastorno en varones que resulta de o se caracteriza por una actividad funcional de las gónadas reducida de forma anómala. El hipogonadismo masculino se manifiesta en forma de concentración de testosterona por debajo de lo normal en el suero sanguíneo. La Federal Food and Drug Administration (administración federal de alimentos y medicamentos) estadounidense estima que aproximadamente de 4 a 5 millones de estadounidenses padecen hipogonadismo masculino y que el hipogonadismo masculino afecta a aproximadamente 5 de cada 1.000 hombres. Se cree que el hipogonadismo masculino afecta a 1 de cada 5 hombres de más de 50 años. El hipogonadismo masculino primario es causado por insuficiencia testicular. El hipogonadismo masculino secundario es causado por gonadotropina idiopática, deficiencia de LHRH, o lesión pituitaria-hipotalámica. Diversas otras causas de hipogonadismo masculino incluyen, por ejemplo, descenso del número de células de Leydig en los testículos debido a edad avanzada, y causas orgánicas primarias. Los síntomas asociados con hipogonadismo masculino incluyen disminución del deseo sexual con o sin impotencia, depresión, disminución de la libido, fatiga y pérdida de energía, disfunción eréctil, depresión, osteoporosis, disminución de la masa corporal magra, disminución de la masa muscular, disminución de la densidad ósea, y regresión de los caracteres sexuales secundarios.

Las mujeres con una concentración de andrógenos por debajo de la media en el suero sanguíneo padecen también trastornos relacionados con la deficiencia de andrógenos. Las causas de deficiencia androgénica en mujeres incluyen envejecimiento, ooforectomía, e insuficiencia ovárica. Los síntomas asociados con deficiencia androgénica femenina incluyen disfunción sexual femenina, falta de deseo, y desgaste muscular.

La concentración normal de andrógenos en el suero sanguíneo puede conseguirse en pacientes con la administración de un andrógeno exógeno. Se ha documentado bien que la administración de andrógeno exógeno da como resultado el mantenimiento o la restauración de caracteres sexuales secundarios masculinos, comportamiento sexual, energía, estado de ánimo, y desarrollo muscular así como una disminución del porcentaje de grasa en la composición del cuerpo y una mejora de la densidad ósea.

Se han desarrollado diversos métodos para administrar un andrógeno exógeno. De forma óptima, dichos métodos deben no solamente elevar la concentración de andrógeno en el suero sanguíneo sino también, debido a la corta semivida del andrógeno, permitir la normalización de la administración de andrógeno al suero sanguíneo durante un periodo de tiempo prolongado, manteniendo de este modo una concentración eficaz de andrógeno en el suero sanguíneo durante un periodo de tiempo apropiado y evitando efectos indeseables que pueden ser el resultado de aumentos y descensos súbitos de la concentración de andrógeno en el suero sanguíneo. Además, dichos métodos preferentemente dan como resultado efectos adversos mínimos o ninguno en absoluto, tales como irritación, daño al cuerpo, y dolor.

La administración oral de un andrógeno exógeno se ha usado para tratar hipogonadismo. El andrógeno administrado por vía oral, sin embargo, es absorbido en primer lugar desde el tracto gastrointestinal. Dicha absorción es irregular y, por lo tanto, a menudo da como resultado aumentos y descensos súbitos de la concentración de andrógeno en el suero sanguíneo. Además, el andrógeno que es absorbido a través del tracto gastrointestinal pasa a la circulación portal y es degradado rápidamente por el hígado. Solamente una cantidad relativamente pequeña de andrógeno entra en la circulación sistémica. El paso del andrógeno a través del sistema de circulación portal y el hígado también puede dar como resultado efectos adversos.

El andrógeno exógeno puede, como alternativa, administrarse por vía parenteral directamente a la circulación sistémica. Dicha administración permite que el andrógeno entre en la circulación sistémica directamente, evitando el tracto gastrointestinal y el hígado. El andrógeno administrado por vía parenteral, sin embargo, es absorbido rápidamente desde el vehículo de inyección al suero sanguíneo haciendo de este modo difícil de conseguir una administración prolongada de andrógeno y dando como resultado un aumento súbito de las concentraciones de andrógeno en el suero sanguíneo seguido por un descenso gradual. La velocidad de absorción de andrógeno puede retardarse con el uso de formas esterificadas de andrógeno. Las formas esterificadas de andrógeno son más solubles que las formas no esterificadas de andrógeno en los vehículos lipídicos usados habitualmente para administración parenteral. Dichas formas esterificadas de andrógeno, sin embargo, se desesterifican rápidamente en el suero sanguíneo y, por lo tanto, la administración prolongada de andrógeno sigue siendo difícil de mantener. Además, la absorción de andrógeno desde el vehículo de inyección es irregular, conduciendo de este modo a fluctuaciones súbitas de la concentración de andrógeno en el suero sanguíneo. Además, la administración parenteral es incómoda y provoca problemas de cumplimiento terapéutico por parte del paciente.

La administración transdérmica de andrógeno evita muchas de las desventajas de la administración oral y parenteral. Dicha administración es relativamente indolora y permite que el andrógeno entre en la circulación sistémica sin tener que pasar primero a través del tracto gastrointestinal o el hígado.

Un método para administración transdérmica de andrógeno implica el uso de un parche transdérmico que se adhiere a la superficie de la piel del paciente... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende:

(A) un andrógeno seleccionado entre el grupo constituido por testosterona, sales de testosterona, complejos de testosterona, ésteres de testosterona, dihidrotestosterona, sales de dihidrotestosterona, complejos de dihidrotestosterona, ésteres de dihidrotestosterona y precursores de testosterona o dihidrotestosterona que son DHEA, pregnenolona, progesterona, 17-OH-progesterona y androsterona;

(B) un potenciador de Hsieh, que es un compuesto de la fórmula estructural;

en la que X e Y son oxígeno, azufre o un grupo imino de la estructura

o =N-R; con la condición de que, cuando Y es un grupo imino, X es un grupo imino, y cuando Y es azufre, X es azufre o un grupo imino; A es un grupo que tiene la estructura

en la que X e Y son tal como se han definido anteriormente; m y n son números enteros que tienen un valor de 1 a 20 y la suma de m+n no es mayor de 25; p es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; q es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; r es un número entero que tiene un valor de 0 ó 1; y cada uno de R, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es, independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede ser de cadena lineal o ramificado, siempre que solamente uno de R1 a R6 pueda ser un grupo alquilo; con la condición de que, cuando p, q y r son 0 e Y es oxígeno, entonces m+n es al menos 11; y con la condición adicional de que,

cuando X es un grupo imino, q es igual a 1, Y es oxígeno, y p y r son 0, entonces m+n es al menos 11.

C) un agente espesante.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante únicamente es para comodidad del lector. Dicha lista no forma parte del documento de patente Europea. Aunque se ha tenido gran cuidado en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO rechaza toda responsabilidad a este respecto.

Documentos e patente citados en la descripción US 5968919 A, Samour [0017] • US 5023252 A, Hsieh [0019] [0020] [0021]10 [0022] [0023] [0024] [0025] [0026] [0030]

• US 6503894 B, Dudley [0017]