Composición farmacéutica que comprende olmesartán medoxomilo.

Una composición farmacéutica que comprende el olmesartán medoxomilo que tiene un tamaño de partícula ded0.

9< 140 μm, y d0.5 - 50 μm, caracterizada porque cuando se expone a 75% de humedad relativa a 40°C en unrecipiente abierto durante un mes, la cantidad total de las sustancias relacionadas no se aumenta más del 1% segúnse determina como % de área, en donde cada uno de los constituyentes que se incorporan en dicha composicióntiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio en una suspensión o solución acuosa quecontiene 1 g de dichos constituyentes en 100 g de agua a temperatura ambiente, y en donde la composiciónfarmacéutica se cubre con una cubierta cuando una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de cubierta en100 g de agua a temperatura ambiente tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio, endonde la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta más del 0.3%, según se determina como % de área, si seexpone a 75% de humedad relativa a 40°C, en un recipiente abierto durante un mes.

Composición farmacéutica que comprende olmesartán medoxomilo

Campo de la Invención

La presente invención del campo de productos farmacéuticos se relaciona con una composición farmacéutica sólida oral que contiene olmesartán medoxomilo, opcionalmente en combinación con la hidroclorotiazida.

Antecedentes de la Invención

El olmesartán medoxomilo, conocido de EP 503785, se incorpora en una composición farmacéutica se puede utilizar como un antagonista de la angiotensina II. Químicamente es un ácido 4-{1-hidroxi-1-metiletil) -2propil-1-[[2’- (1Htetrazol-5-il) [1, 1’-bifenil]-4-il) metil]-1H-imidazol-5-carboxílico (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metil éster. Aunque el olmesartán medoxomilo es un pro-fármaco que se hidroliza durante la absorción y se comercializa como Benicar u Olmetec en comprimidos para el tratamiento de la hipertensión, no es deseable que se hidrolice antes de la ingestión.

EP 1604 664 A1 y WO 20061029057 revelan una composición farmacéutica que comprende olmesartán medoxomilo. Además, WO 2006/000564 y WO 2005/042022 revelan olmesartán y olmesartán medoxomilo, respectivamente, en el contexto de la composición farmacéutica.

Divulgación de la invención

La invención provee una composición farmacéutica que comprende olmesartán medoxomilo como se define en la reivindicación 1. Además provee un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende olmesartán medoxomilo según como se define en la reivindicación 11. Aún más, provee el uso de ácido esteárico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 13 y 15. Las modalidades preferidas se definen en las subreivindicaciones de estas.

La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención comprende olmesartán medoxomilo.

Dicha composición farmacéutica comprende olmesartán (5-metil-2-oxo-1, 3-dioxol-4-il) metil éster (olmesartán medoxomilo) caracterizado porque cuando se expone a 75% de humedad relativa a 40° en un recipiente abierto durante un mes, la cantidad total de sustancias relacionadas no se aumenta más del 1%, preferiblemente no más del 0, 5%, lo que significa que la cantidad total de las sustancias relacionadas se determina antes y después de dicha exposición no difiere por más del 1%, preferiblemente no más del 0.5%; en donde este porcentaje es relativo a la cantidad de olmesartán medoxomilo antes de dicha exposición.

Específicamente la invención se refiere a la estabilización de dicha composición farmacéutica, de tal manera que la composición en una modalidad particular comprende olmesartán medoxomilo y ácido 4- (1-hidroxi-1-metiletil) -2propil1-[[2’- (1H-tetrazol-5-il) [1, 1’-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxílico (ácido de olmesartán) caracterizada porque la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta más del 0.3%, preferiblemente no más del 0.2%, más preferiblemente no más del 0.15%, si se expone a 75% de humedad relativa a 40° en un recipiente abierto durante un mes. El anterior incremento significa que la diferencia de cantidad de ácido de olmesartán después de dicha exposición y la cantidad de ácido de olmesartán antes de dicha exposición no será superior que dicho porcentaje, y este porcentaje se expresa en relación a la cantidad de olmesartán medoxomilo antes de dicha exposición.

En una modalidad adicional una composición farmacéutica estabilizada se caracteriza porque una cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta más del 1 %, si se expone a una temperatura ambiente a humedad relativa de 100% durante 3 días, después de esto se sella y almacena a 60° durante una semana.

Los aumentos en la cantidad de % en general se pueden determinar por cromatografía HPLC, y en una modalidad específica se expresa como % de área. Específicamente las cantidades de aumento se pueden expresar como % en peso, en relación al peso inicial de olmesartán medoxomilo.

Con el fin de lograr dicha estabilización, se contempla el uso de ácido esteárico para fabricar una composición farmacéutica y en particular una composición farmacéutica comprende olmesartán medoxomilo y ácido esteárico preferiblemente en cantidades de 1% a 20%, más preferiblemente 4% a 10% en peso de olmesartán medoxomilo y de 0.1% a 1% en peso en relación al peso de composición, específicamente en una cantidad de 0.2% a 0.8% en peso (se prefiere 0, 4 a 0.7%, tal como aproximadamente 0.5% de ácido esteárico, o aquellos dos ingredientes en relaciones de 20:1 a 1:1, preferiblemente de 8:1 a 3:1; la composición farmacéutica además puede comprender uno

o más diluentes, aglutinantes, y desintegrantes y en una modalidad se hace de núcleos, que son pellets, gránulos pero preferiblemente los núcleos de comprimidos son los que se cubren preferiblemente. La cubierta preferiblemente comprende hasta aproximadamente 10% en peso de la composición, preferiblemente de 1% a 5% y más preferiblemente alrededor de 3%.

Específicamente una composición farmacéutica, de acuerdo con nuestra invención comprenderá en los núcleos: 4 10 % en peso de los núcleos de olmesartán medoxomilo; 45 -55% en peso de los núcleos de lactosa monohidrato 15 -25% en peso de los núcleos de celulosa microcristalina; 10 -20 % en peso de los núcleos de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; de 0, 1% a 1%, específicamente en una cantidad de 0.2% a 0.8% en peso (se prefiere de 0.4 a 0.7%, tal como aproximadamente 0.5% en peso) de los núcleos de ácido esteárico. La invención también se realiza en el uso del ácido esteárico para fabricar una composición farmacéutica que comprende olmesartán medoxomilo.

Más específicamente la cubierta aplicada a los anteriores núcleos comprenderán 50 -70% en peso de la cubierta de hidroxipropilmetilcelulosa; 15 -30 en peso de la cubierta de dióxido de titanio; 5 -20% en peso de la cubierta de talco y (opcionalmente) pigmentos.

El aspecto industrial es un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende olmesartán medoxomilo donde cada uno de los excipientes que se incorporan en una composición tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio en una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de dicho excipiente en 100 g de agua a temperatura ambiente y también un proceso donde la anterior composición farmacéutica posteriormente se cubre con una cubierta donde una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de cubierta en 100 g de agua a temperatura ambiente tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio.

De acuerdo con la presente invención, el olmesartán medoxomilo tiene un tamaño de partículas den d0.9 < 140 !m, y d0.5 ~ 50 !m, preferiblemente d0.9 entre 140 y 100 !m.

Una composición farmacéutica de acuerdo con otra modalidad comprende olmesartán medoxomilo, caracterizada porque cuando se expone a 75% de humedad relativa a 40° en un recipiente abierto durante un mes, la cantidad total de sustancias relacionadas no se aumenta más del 1%; específicamente en donde la cantidad total de sustancias relacionadas no se aumenta de la cantidad inicial de 0.2 -0.6% en peso a más de 0.5-1.4% en peso.

En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende olmesartán medoxomilo y ácido de olmesartán, caracterizada porque la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta más de 0, 3% (en particular 0, 2%) , si se expone a 75% de humedad relativa a 40° en un recipiente abierto, durante un mes; específicamente en donde la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta a partir de la cantidad inicial 0.05 -0.2% en peso a más del 0.20.5% en peso.

En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende olmesartán medoxomilo y ácido de olmesartán, caracterizada porque la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta más de 1%, si se expone a temperatura ambiente a una humedad relativa del 100% durante 3 días, después de esto se sella y almacena a 60° durante una semana; específicamente en donde la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta a partir de la cantidad inicial de 0.05 -0.2% en peso a más del 0.5 -1.0% en peso.

En incluso otra modalidad, una composición farmacéutica se caracteriza porque la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta más del 0.2% si se sella y almacena a 60° durante una semana; específicamente en donde la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta a partir de la cantidad inicial... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende el olmesartán medoxomilo que tiene un tamaño de partícula de d0.9 < 140 !m, y d0.5 -50 !m, caracterizada porque cuando se expone a 75% de humedad relativa a 40°C en un recipiente abierto durante un mes, la cantidad total de las sustancias relacionadas no se aumenta más del 1% según se determina como % de área, en donde cada uno de los constituyentes que se incorporan en dicha composición tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio en una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de dichos constituyentes en 100 g de agua a temperatura ambiente, y en donde la composición farmacéutica se cubre con una cubierta cuando una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de cubierta en 100 g de agua a temperatura ambiente tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio, en donde la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta más del 0.3%, según se determina como % de área, si se expone a 75% de humedad relativa a 40°C, en un recipiente abierto durante un mes.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, otros criterios de estabilidad de los que se seleccionan de:

(i) la cantidad total de sustancias relacionadas no aumenta de la cantidad inicial 0.2 -0.6% en peso a más del 0.5 1.4% en peso;

(ii) la cantidad del ácido de olmesartán no aumenta de la cantidad inicial 0.05 -0.2% en peso a más del 0.2 -0.5% en peso;

(iii) la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta más del 1% según se determina como % de área, si se expone a temperatura ambiente, a humedad relativa de 100% durante 3 días, después de esto se sella y almacena a 60°C, durante una semana;

(iv) la cantidad de ácido de olmesartán no aumenta de la cantidad inicial 0.05 -0.2% en peso a más del 0.5-1.0% en peso, si se expone a temperatura ambiente a una humedad relativa de 100% durante 3 días, después de esto se sella y almacena a 60°, durante una semana.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende olmesartán medoxomilo y ácido de olmesartán, caracterizada porque la cantidad de ácido de olmesartán no se aumenta más del 0.2% según se determina como % de área si se sella y almacena a 60°C, durante una semana.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas que comprende olmesartán medoxomilo en una cantidad de 2% a 20% en peso y ácido esteárico en una cantidad mayor del 0.1% y menor de 1% en peso, preferiblemente de 0.2% a 0.8% en peso de la composición; o en donde la relación de olmesartán medoxomilo con el ácido esteárico varía de 20:1 a 1:1, preferiblemente de 8:1 a 3:1.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende: 4 10% en peso de olmesartán medoxomilo.

45. 55% en peso de lactosa monohidrato.

15. 25% en peso de celulosa microcristalina.

10. 20% en peso de hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; más de 0.1% y menos de 1% en peso de ácido esteárico.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que se estabiliza porque cuando se expone a 75% de humedad relativa a 40°C en un recipiente abierto durante un mes, la cantidad total de sustancias relacionadas con el olmesartán medoxomilo no se aumenta más del 1%, según se determina como % de área.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, otros criterios de estabilidad de los que son como se definen en la reivindicación 2.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, en donde la composición definida está presente en un núcleo que se cubre mediante una cubierta que comprende d.

50. 70% en peso de la cubierta de hidroxipropilmetilcelulosa.

15. 30% en peso de la cubierta de dióxido de titanio.

5. 20% en peso de la cubierta de talco y (opcionalmente) uno o más pigmentos.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende olmesartán medoxomilo y uno o más constituyentes farmacéuticamente aceptables.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende olmesartán medoxomilo en una cantidad de 2% a 20% en peso, en donde uno de los constituyentes es un ácido esteárico en una cantidad de 0.1 a 5% en peso, preferiblemente de 0.1 a 0.9% en peso de la composición; o en donde la relación de olmesartán medoxomilo a ácido esteárico varía de 20:1 a 1:1, preferiblemente de 8:1 a 3:1.

11. Un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende olmesartán medoxomilo que tiene un tamaño de partícula de d0.9 < 140 !m, yd0.5 50 !m, donde cada uno de los constituyentes que se incorpora en una composición tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio en una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de dichos constituyentes en 100 g de agua a temperatura ambiente, y en donde la composición farmacéutica posteriormente se cubre con una cubierta donde una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de cubierta en 100 g de agua a temperatura ambiente tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio.

12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 11, donde la composición farmacéutica es en forma de núcleo del comprimido, pellet o gránulo.

13. Uso del ácido esteárico en una cantidad de más del 0.1% y menor del 1% en peso con respecto al peso de la composición terminada, para fabricar una composición farmacéutica que comprende olmesartán medoxomilo que tiene un tamaño de partícula de d0.9 < 140 !m, y d0.5 -50 !m, en donde cada uno de los constituyentes que se incorporan en dicha composición tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio en una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de dichos constituyentes en 100 g de agua a temperatura ambiente, y en donde la composición farmacéutica se cubre con una cubierta donde una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de cubierta en 100 g de agua a temperatura ambiente tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio.

14. Uso de ácido esteárico de acuerdo con la reivindicación 13, para prevenir la degradación de olmesartán medoxomilo a ácido de olmesartán.

15. Uso del ácido esteárico para fabricar una composición farmacéutica que comprende olmesartán medoxomilo en donde el olmesartán medoxomilo tiene un tamaño de partícula de d0.9 < 140 !m, yd0.5 50 !m, y en donde cada uno de los constituyentes que se incorpora en dicha composición tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio en una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de dichos constituyentes en 100 g de agua a temperatura ambiente, y en donde la composición farmacéutica se cubre con una cubierta donde una suspensión o solución acuosa que contiene 1 g de cubierta en 100 g de agua a temperatura ambiente tiene un pH menor de 8, si se mide por medio de un electrodo de vidrio.