Composición farmacéutica que comprende aleglitazar.

Composición farmacéutica que contiene del 0,01 mg al 0,9 mg de aleglitazar o una sal del mismo que puedefabricarse

(a) pulverizando una solución que contiene aleglitazar o una sal del mismo sobre un diluyente y un desintegrante;



(b) mezclando la composición obtenida en el paso (a) con un lubricante; y

(c) opcionalmente comprimiendo la composición obtenida en el paso (b).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/050343.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: GLOMME,ALEXANDER, WOJTERA,PAUL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/422 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K9/20 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Píldoras, pastillas o comprimidos.

PDF original: ES-2397558_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica que comprende aleglitazar

La invención se refiere a una composición farmacéutica y en particular a una composición farmacéutica que contiene aleglitazar o una sal del mismo. Más en particular, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene de 0, 01 mg a 0, 9 mg de aleglitazar o una sal del mismo, que puede obtenerse

(a) pulverizando una solución que contiene aleglitazar o una sal del mismo sobre un diluyente y un desintegrante;

(b) mezclando la composición obtenida en el paso (a) con un lubricante; y

(c) opcionalmente comprimiendo la composición obtenida en el paso (b) .

La invención se refiere además a un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica que consiste en 0, 01 mg a 0, 9 mg de aleglitazar o una sal respectiva, que comprende:

(a) pulverizar una solución que contiene aleglitazar o una sal del mismo sobre un diluyente y un desintegrante;

(b) mezclar la composición obtenida en el paso (a) con un lubricante; y

(c) opcionalmente comprimir la composición obtenida en el paso (b) .

El aleglitazar es el ácido (S) -2-metoxi-3-{4-[2- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico. Pertenece al grupo de los agonistas de los receptores activados de proliferador de peroxisoma (PPAR) . El aleglitazar se ha descrito en el documento WO 02/092084. La sal sódica del aleglitazar es el (S) -2-metoxi-3-{4-[2- (5-metil-2fenil-oxazol-4-il) -etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propanoato sódico.

Los receptores activados de proliferador de peroxisoma forman parte del grupo genérico de receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligandos que regulan la expresión genérica. Se han identificado y clonado varios subtipos de los mismos. Estos incluyen al PPARa, PPARß (también conocido como PPAR5) y PPARy. Existen por lo menos dos isoformas principales del PPARy. El PPARy1 es omnipresente en casi todos los tejidos, mientras que la isoforma más larga, el PPARy2 se halla de forma casi exclusiva en los adipocitos. En cambio, el PPARa se expresa de forma predominante en el hígado, en los riñones y en corazón. Los PPAR modulan un gran número de respuestas del organismo, incluida la homeostasis de glucosa y de lípidos, la diferenciación celular, las respuestas inflamadoras y los acontecimientos cardiovasculares.

Los estudios realizados ponen de manifiesto que el coagonismo entre el PPARa y el PPARy permite formar compuestos que tienen un potencial terapéutico mayor, es decir, un mejor efecto sobre el perfil de lípidos en la zona alta de la normalización de los niveles de glucosa y de insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 4, 291-296, 1993; Macdonald y Lane: Current Biology vol. 5, pp. 618-621, 1995) .

El aleglitazar es capaz de unirse y activar tanto el PPARa como el PPARy de forma simultánea y muy eficaz. Por lo tanto, el aleglitazar combina el efecto antiglucémico de la activación del PPARy con el efecto anti-dislipidémico de la activación del PPARa. Por consiguiente, se reducen la glucosa y la insulina en el plasma (= sensibilización a la insulina) , se reducen los triglicéridos y aumenta el colesterol HDL (= mejor perfil de lípidos) . Además disminuye el colesterol LDL, baja la presión sanguínea y contrarresta la aterosclerosis inflamatoria. Dado que los coagonistas PPARa y y actúan sobre múltiples facetas del síndrome de la diabetes de tipo II, el aleglitazar tiene un efecto terapéutico intensificado si se compara con los compuestos ya conocidos de la técnica.

Se ha encontrado de modo sorprendente que una composición farmacéutica que contiene el aleglitazar en un intervalo de dosis de 0, 01 a 0, 9 mg es particularmente eficaz para tratar o prevenir la diabetes de tipo II. Debido a su solubilidad especialmente baja y a su actividad elevada, el aleglitazar nunca se ha incluido con éxito en una formulación sólida homogénea de dosis baja, idónea para procesos comerciales o industriales.

En la descripción presente, el término “diluyente” indica un excipiente que rellena el tamaño de una tableta o cápsula, facilitando su producción y convirtiéndola en conveniente para el uso del consumidor. Los diluyentes idóneos incluyen p.ej. materiales de relleno inertes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo la celulosa microcristalina, lactosa, azúcar-fosfato cálcico dibásico, alcoholes de azúcar, almidón de maíz, sucrosa, anhídrido silícico, polisacáridos, N-metil-pirrolidona (Pharmasolve (ISP) ) y mezclas de los mismos. El término azúcar y alcoholes de azúcar abarca a la manita, la lactosa, fructosa, sorbitol, xilitol, maltodextrina, dextratos, dextrinas, lactitol y mezclas de los mismos.

Los aglutinantes (ligantes) de añaden a las formulaciones de tabletas para mejorar la cohesión de los polvos y proporcionar, de este modo, la unión necesaria para formar gránulos que por compresión forman una masa compactada de tipo tableta. La metil-celulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroximetil-propilcelulosa, polivinilpirrolidona, polivinil-alcohol, almidón y almidón pregelatinizado son ejemplos apropiados de aglutinantes. En una formulación pueden utilizarse mezclas de dos, tres o más aglutinantes.

La solución que contiene el aleglitazar puede ser una solución acuosa u orgánica. El disolvente orgánico preferido es el etanol.

Se emplean soluciones tampón como medio para mantener el pH en un valor casi constante. Una solución tampón es normalmente una solución acuosa que consta de una mezcla de un ácido débil y su base conjugada o una base débil y su ácido conjugado. Tiene la propiedad de que el pH de la solución varía muy poco cuando se le añade una pequeña cantidad de ácido o de base. Los ejemplos de tampones son el tampón de ácido acético/acetato sódico, el tampón de dihidrogenofosfato potásico o sódico/fosfato dipotásico o disódico, el tampón de ácido bórico/hidróxido sódico, el tampón de tris (tris- (hidroximetil) -aminometano) y el tampón carbonato/bicarbonato y EDTA. La solución que contiene el aleglitazar es con preferencia una solución acuosa tamponada, con preferencia tamponada con un tampón fosfato. El tampón fosfato es con preferencia un tampón que contiene fosfato disódico y dihidrogenofosfato sódico.

El término “tensioactivo” indica un excipiente que reduce la tensión superficial de un líquido. Los ejemplos de tensioactivos incluyen al Tween 80, el copolímero de polioxietileno-polioxipropileno y el lauril-sulfato sódico.

El término “desintegrante” indica un excipiente que se expande y disuelve cuando se humedece, provocando la rotura de la tableta dentro del tracto digestivo, liberando los ingredientes activos para que sean absorbidos. Los desintegrantes apropiados incluyen p.ej. la polivinil-pirrolidona ligeramente reticulada, el almidón de maíz, el almidón de patata, el almidón de maíz y almidones modificados, la croscarmelosa sódica, la carboximetilcelulosa cálcica, la carboximetilcelulosa sódica, la crosprovidona, el almidón-glicolato sódico y mezclas de los mismos.

Los lubricantes idóneos, incluidos los agentes que actúan en la fluidez del polvo reduciendo la fricción entre partículas y la cohesión de compresión, son dióxidos de silicio coloidales, por ejemplo el Aerosil, el talco, ácido esteárico, estearato magnésico, estearato cálcico, behenato de glicerilo, estearil-fumarato sódico y gel de sílice.

El término “recubrimiento” indica un excipiente que se aplica sobre la superficie de una tableta y que protege los ingredientes de la tableta del deterioro provocado por la humedad del aire y facilita la deglución de las tabletas de tamaño grande o de sabor desagradable. Los ejemplos de agente de recubrimiento incluyen al PVA (polivinilalcohol) , la HPMC (hidroxipropilmetil-celulosa) y el PEG (polietilenglicol) .

El término “aleglitazar o una sal del mismo” indica el aleglitazar o el producto de reacción del aleglitazar con una base, en la que el átomo de hidrógeno del ácido carboxílico del aleglitazar se reemplaza por un átomo metálico. Una sal preferida del aleglitazar es la sal sódica del aleglitazar.

A menos que se indique otra cosa, todos los porcentajes son porcentajes en peso que se refieren al peso total de la composición.

El intervalo ponderal del aleglitazar o de la sal del mismo se refiere al peso del aleglitazar en forma de ácido libre o, en el caso de la sal, al peso de la misma cantidad molar de aleglitazar en forma de ácido libre.

La cantidad de aleglitazar o de la sal del mismo en la composición farmacéutica o en el proceso se sitúa... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica que contiene del 0, 01 mg al 0, 9 mg de aleglitazar o una sal del mismo que puede fabricarse

(a) pulverizando una solución que contiene aleglitazar o una sal del mismo sobre un diluyente y un desintegrante;

(b) mezclando la composición obtenida en el paso (a) con un lubricante; y

(c) opcionalmente comprimiendo la composición obtenida en el paso (b) .

2. Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende 0, 01 mg a 0, 9 mg de aleglitazar

o una sal del mismo, que consiste en:

(a) pulverizar una solución que contiene aleglitazar o una sal del mismo sobre un diluyente y un desintegrante;

(b) mezclar la composición obtenida en el paso (a) con un lubricante; y

(c) opcionalmente comprimir la composición obtenida en el paso (b) .

3. Composición farmacéutica o proceso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la solución del paso (a) es una solución acuosa.

4. Composición farmacéutica o proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que la solución del paso (a) está tamponada con un tampón fosfato.

5. Composición farmacéutica o proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que diluyente se elige entre azúcar, celulosa microcristalina, lactosa, almidón y mezclas de los mismos.

6. Composición farmacéutica o proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que la solución del paso (a) contiene un aglutinante elegido entre povidona, HPMC y almidón pregelatinizado.

7. Composición farmacéutica o proceso según la reivindicación 6, en el que el aglutinante es la povidona.

8. Composición farmacéutica o proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que la solución del paso (a) contiene un tensioactivo elegido entre el Tween 80, un copolímero de polioxietileno-polioxipropileno y el lauril-sulfato sódico.

9. Composición farmacéutica o proceso según la reivindicación 8, en el que el tensioactivo es el lauril-sulfato sódico.

10. Composición farmacéutica o proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, en el que el desintegrante se elige entre la polivinil-pirrolidona reticulada, almidón, croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa sódica y almidón-glicolato sódico.

11. Composición farmacéutica o proceso según la reivindicación 10, en el que el desintegrante es la croscarmelosa sódica.

12. Composición farmacéutica o proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en el que el lubricante se elige entre el ácido esteárico, estearato magnésico, behenato de glicerilo y estearil-fumarato sódico.

13. Composición farmacéutica o proceso según la reivindicación 12, en el que el lubricante es el estearato magnésico.

14. Composición farmacéutica o proceso según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, que contiene una sal sódica del aleglitazar.

15. Composición farmacéutica que contiene:

Aleglitazar o la sal sódica del mismo 0, 01 - 0, 9 mg Fosfato disódico 1 - 1, 5 mg Dihidrogenofosfato sódico 0, 01 - 0, 3 mg Lauril-sulfato sódico 0, 1 - 2 mg Povidona 0, 1 - 20 mg Lactos.

20. 110 mg Celulosa microcristalin.

5. 100 mg Croscarmelosa sódica 0, 5 - 20 mg Estearato magnésico 0, 5 - 3 mg.

16. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 3 a 15 en forma de tableta.

17. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 o 3 a 16 para el uso como medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes de tipo II o de enfermedades cardiovasculares.


 

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