COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA LA PREPARACIÓN DE UN MEDICAMENTO DESTINADO A LLEVAR A CABO EL TRATAMIENTO Y/O LA PREVENCIÓN DE UNA PATOLOGÍA RELACIONADA CON UNA CONDUCTA OBSESIVA O CON LA OBESIDAD.

Utilización de un agonista del receptor 5-HT4 elegido en las 6 clases químicas que son los indoles,

las benzamidas, el benzoato, las aril-cetonas las bencimidazolonas y las 1,8-naftilamidas o de un sal farmaceuticamente aceptable de este agonista para la preparación de un medicamento destinado a llevar a cabo el tratamiento y/o la prevención de la bulimia y/o la obesidad, o de un antagonista elegido en las 6 clases químicas que son los carboxilatos de indol, las imidazolonas, las aril-cetonas, las bencimidazolonas y las 1,8-naftilamidas o agonista inverso del receptor 5-HT4 o de un sal farmaceuticamente aceptable de estos para la preparación de un medicamento destinado a llevar a cabo el tratamiento y/o la prevención de la anorexia o la adicción a las fármacos de abuso

La presente invención se refiere al campo del tratamiento y de la prevención de las enfermedades relacionadas con conductas obsesivas tales como la anorexia, la bulimia y la adicción a los fármacos de abuso, asociadas o no con el estrés así como al campo del tratamiento y de la prevención de la obesidad. La presente invención se refiere, de una manera más particular a la utilización de un ligando del receptor 5-HT4 para la preparación de un medicamento destinado a llevar a cabo el tratamiento y/o la prevención de dichas enfermedades tales como la bulimia, la anorexia, la adicción a las fármacos de abuso y/o la obesidad.

Los trastornos alimentarios coexisten con la ansiedad y con la depresión y representan una inquietud creciente de los países desarrollados (Garrow, 1991; Kuczmarski et al., 1994). Como ocurre en la mayor parte de las patologías neuropsiquiátricas, la combinación de la influencia de los factores del medio ambiente y de una predisposición genética parece ser la responsable de estas deficiencias del comportamiento (Fairburn et al., 1998; Lilenfeld et al., 1998; Barsh et al., 2000). Las madres del 75 % de las mujeres anoréxicas sufren depresión o son alcohólicas, un año antes de la expresión de los síntomas de su hija. De igual modo, el síndrome anoréxico es detectado de una manera más frecuente en una misma familia que en la población general sin que haya sido definido un gen relacionado con esta patología. Las conductas bulímicas, que son frecuentemente concomitantes de la anorexia en el caso de un mismo individuo, están caracterizadas por fases impulsivas y repetidas de ingestión de una cantidad elevada de alimentos.

De este modo, la bulimia está clasificada entre las conductas relacionadas con la adicción (Definiciones Internacionales de Psiquiatría, DSM). El alimento puede ser considerado como una recompensa, cuya obtención reposa en la voluntad (« wanting »: motivación apetito/incentivo ») y está motivada por una componente relacionada con el hedonismo (« Liking: pleasure/palatability ») (Hoebel, 1997; Salamone et al., 1997; Strataford and Kelley, 1997; Strataford and Kelley, 1999). El exceso o la ausencia de ingesta de alimentos no está limitado únicamente a las deficiencias metabólicas y/o endocrinas, sino que depende también del estrés (Donohoe, 1984; Morley et al., 1983; Vergoni and Bertolini, 2000), de la ansiedad (Godart et al., 2000) y de la depresión (Viessalman and Roig, 1985; Casper, 1998).

El hipotálamo, la amígdala y el hipocampo están implicados en la regulación del consumo de alimentos. Por otra parte, la actividad de las neuronas del núcleo accumbens es modificada durante la anticipación o después de la obtención de una recompensa clásica como el alimento o los fármacos de abuso (Di Chiara, 1995; Hoebel, 1997; Koob and Nestler, 1997; Salamone et al., 1997).

Aún cuando una emergencia de descubrimientos muestra las implicaciones de numerosos péptidos en la regulación de los comportamientos alimentarios (Leptina, Orexinas/hipocretinas, CART, NPY, POMC, CRH, TRH), las influencias de los neurotransmisores clásicos como la serotonina (5-HT) y la dopamina (DA) siguen siendo imprescindibles. De igual modo, deben ser tenidos en consideración el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y el glutamato (Taber and Fibiger, 1997; Kelley and Swanson, 1997; Strataford and Kelley, 1997; Strataford et al., 1998).

Los sistemas dopaminérgicos del núcleo accumbens están implicados en la anticipación de una recompensa (fármacos de abuso, alimentos). Una administración crónica de clozapina, antagonista de los receptores de la dopamina postsináptica (DA), induce una hiperfagia (Ackerman and Nolan, 1998; Allison et al., 1999). La cocaína y la anfetamina, conocidas por aumentar la transmisión de la DA, son anorexígenos (Foltin and Evans, 1999).

Sin embargo, los sistemas serotoninérgicos siguen siendo un eslabón inevitable que controla la ingesta alimentaria (Barnes and Sharp, 1999) debido a la utilización de la fenfluramina, que es un inhibidor de la captura de la serotonina en el caso de los pacientes obesos (Guy - Grand B, 1995).

En resumen, parece ser que las deficiencias de las combinaciones de interacciones entre factores del medio ambiente (estrés) y factores genéticas (genes que codifican receptores que están presentes en el cerebro) son responsables de los trastornos del comportamiento como la bulimia, la anorexia o la adicción a los fármacos de abuso. Estas patologías, y de manera mas evidente, la bulimia es considerada en la actualidad como una conducta toxicómana.

En el plano neurobiológico, el estado de nuestros conocimientos favorece la intervención combinada de varios sistemas neuronales para regular los comportamientos alimentarios. Los más conocidos son los sistemas serotoninérgicos que expresan el mensajero cerebral (neurotransmisor) que es el 5-HT. Las áreas cerebrales en las que se manifiestan sus acciones son principalmente el hipotálamo, la amígdala y el núcleo accumbens.

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La relación exacta entre los efectos del estrés y el 5-HT se ha revelado compleja como consecuencia de las influencias recíprocas entre las actividades de los sistemas serotoninérgicos y del eje hipotálamo-hipofisario (Chaouloff F., 2000). Por el contrario, la aplicación de un estrés provoca aumentos de la transmisión serotoninérgica.

El estrés provoca elevaciones de la transmisión serotoninérgica. Los paradigmas experimentales en los que el estrés está asociado con una temor condicionado, que provoca un aumento del metabolismo y de la liberación del 5-HT en el cortex prefrontal mediano (Adell et al., 1997; Inoue et al., 1994), el núcleo accumbens (Inoue et al., 1994; Ge et al., 1997), la amígdala (Amat et al., 1998) y el hipocampo dorsal (Ge et al., 1997; Joseph and Kennett, 1983). En particular, el estrés de coacción (inmovilización forzada) aumenta la renovación del 5-HT en el hipotálamo y la amígdala de la rata y del ratón (Konstandi et al., 2000). De la misma manera, la acción del « Corticotropin Releasing hormone or Factor » (CRF) sobre las neuronas serotoninérgicas del sistema corticomesolímbico podría modificar las tasas del 5-HT (Lowry et al., 2000; Price and Lucki, 2001). Por otra parte, las alteraciones del funcionamiento de los receptores de los glucocorticoides provocan variaciones de la concentración del 5-HT en el núcleo accumbens (Sillaber et al., 1998). De la misma manera, la inyección repetida de corticosterona aumenta la activación de las neuronas del hipocampo (CA1) inducida por un agonista del receptor 5-HT4 (Zahorodna et al., 2000). Por último, numerosos estudios suponen que el factor de liberación de la corticotrofina CRF es responsable del efecto anorexígeno de un estrés. En particular, la inyección intracerebroventricular de CRF induce una disminución de la ingesta alimentaria en el caso del ratón (Momose et al., 1999).

La serotonina inhibe la ingesta alimentaria. Los aspectos farmacológicos combinados con las estrategias de la transgénesis indican que los receptores 5-HT1A/1B y 5-HT2A/2C están implicados en la regulación de la ingesta alimentaria y, por otra parte, del estrés (Bonasera y Tecott, 2000; Bouwknecht et al., 2001; Dourish et al., 1986; Heisler et al., 1998; Lucas et al., 1998; Samanin y Garatatini, 1996). Se supone, entonces, que la anorexia relacionada con el estrés da como resultado el aumento de la actividad de las neuronas serotoninérgicas. Numerosos estudios atribuyen el efecto anorexígeno de la fenfluramina a la activación del receptor 5-HT1B mientras que la del receptor 5-HT1A (autorreceptor), inhibidora de la liberación de 5-HT, induce una elevación de la ingesta alimentaria. La inestabilidad de los ratones desprovistos del receptor 5-HT1B a la inyección de la fenfluramina confirma su implicación en la regulación de la ingesta alimentaria (Lucas et al., 1998). De la misma manera, los receptores 5-HT2C intervienen en el consumo de alimentos puesto que los ratones, que carecen de los mismos, se han revelado obesos (Heisler et al., 1998). La leptina es conocida para disminuye r la ingesta alimentaria, pero no está asociada con esta obesidad (Nonogaki et al., 1998).

Un estudio reciente muestra que los receptores 5-HT2C también son responsables del efecto anorexígeno de la fenfluramina (Vickers et al., 2001). Por último, la administración del tropisetron, antagonista de los receptores 5-HT3 y 5-HT4, aumenta la ingesta alimentaria de un régimen modificado por un solo aminoácido (Erecius et al., 1996) pero este efecto ha sido atribuido al receptor 5-HT3... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un agonista del receptor 5-HT4 elegido en las 6 clases químicas que son los indoles, las benzamidas, el benzoato, las aril-cetonas las bencimidazolonas y las 1,8-naftilamidas o de un sal farmaceuticamente aceptable de este agonista para la preparación de un medicamento destinado a llevar a cabo el tratamiento y/o la prevención de la bulimia y/o la obesidad, o de un antagonista elegido en las 6 clases químicas que son los carboxilatos de indol, las imidazolonas, las aril-cetonas, las bencimidazolonas y las 1,8-naftilamidas o agonista inverso del receptor 5-HT4 o de un sal farmaceuticamente aceptable de estos para la preparación de un medicamento destinado a llevar a cabo el tratamiento y/o la prevención de la anorexia o la adicción a las fármacos de abuso.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que dicho ligando no es un ligando del receptor 5-HT3.

3. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que dicho ligando es específico del receptor 5-HT4.

4. Método para identificar un compuesto biológicamente activo susceptible de ser utilizado en el tratamiento de una patología relacionada con una conducta obsesiva y/o la obesidad, caracterizado porque comprende las etapas siguientes:

a) la puesta en contacto del receptor 5-HT4 o de un receptor funcionalmente equivalente con dicho compuesto biológicamente activo, y

b) determinar si dicho compuesto biológicamente activo es capaz de modular la actividad basal del receptor 5HT4 o de un receptor funcionalmente equivalente.

5. Método según la reivindicación 4, en el que dicha etapa (a) comprende las etapas siguientes:

i) la puesta en contacto de células que expresan un receptor 5-HT4 funcional o un receptor funcionalmente equivalente, et

ii) la incubación de dichas células con dicho compuesto biológicamente activo.

6. Método según la reivindicación 5, en el que las células cultivadas en la etapa (i) son células que sobre-expresan en su superficie un receptor 5-HT4 funcional o un receptor funcionalmente equivalente.

7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, en el que las células cultivadas en la etapa (i) son transformadas por una molécula de ácido nucleico, que codifica un receptor 5-HT4 funcional o un receptor funcionalmente equivalente o un vector que comprenda, al menos una molécula de ácido nucleico, que codifique un receptor 5-HT4 funcional o un receptor funcionalmente equivalente, asociada con secuencias de control adaptadas.

8. Método según la reivindicación 7, en el que la molécula de ácido nucleico que codifica un receptor 5-HT4 funcional

o un receptor funcionalmente es, de forma ventajosa, una molécula que codifica un receptor 5-HT4 de mamíferos y, de una manera muy particular, es una molécula que codifica el receptor 5-HT4 humano.

9. Método según una cualquiera des reivindicaciones 4 a 8, en el que la modulación de la actividad basal del receptor 5-HT4 o de un receptor funcionalmente equivalente es medida a través de la activación (para un agonista) o de la inhibición (para un antagonista o un agonista inverso) de la transducción de la señal.

10. Método según la reivindicación 4, en el que, en la etapa (a), los receptores 5-HT4 o los receptores funcionalmente equivalentes son insertados en liposomas y son integrados en biosensores.