Una composición farmacéutica oral líquida adecuada como una composición líquida de carga para una forma de dosificación de tipo cápsula blanda,

incluyendo dicha composición:

a) vinorelbina o una sal farmacéuticamente de la misma;

b) etanol;

c) agua;

d) glicerol; y

e) polietilenglicol

Composición farmacéutica oral para cápsulas blandas que contienen vinorelbina y un método de tratamiento.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas oralmente administrables para tratar el cáncer. En particular, la invención trata de formas de dosificación oral que contienen el alcaloide de la vinca vinorelbina como el ingrediente farmacéuticamente activo.

Antecedentes de la invención

La vinorelbina o 3',4'-dideshidro-4'-desoxi-C'-norvincaleucoblastina es un compuesto derivado de alcaloides de la vinca que exhibe efectos citostáticos inhibiendo la polimerización de tubulina. La vinorelbina inhibe la mitosis en la fase G2 + M. La vinorelbina y sus formas salinas farmacéuticas, incluyendo la forma salina de tartrato, son conocidas como agentes antineoplásticos y agentes antimitóticos, y se han usado en el tratamiento de cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de mama metastático.

La vinorelbina se ha administrado ampliamente a pacientes con cáncer como parte de la quimioterapia mediante la ruta parenteral a través de infusión o inyección intravenosa. Aunque el fármaco puede administrarse mediante una variedad de rutas, la ruta intravenosa es una de las formas de administración más comúnmente usadas de vinorelbina debido a que se ha asociado con una biodisponibilidad incrementada. El tartrato de vinorelbina se fabrica actualmente en Plantes et Industrie, Gaillac, Francia.

Las formas de dosificación oral, incluyendo las formas de dosificación de tipo cápsula blanda, que contienen vinorelbina se han investigado para una ruta de administración oral del fármaco en Zhou X.J. et ál., "relative bioavailability of two oral formulations of navelbine in cancer patients", Biopharmaceutics and Drug Disposition, Wiley, Chichester, EE. UU., vol. 15, nº 7, 1994, páginas 577-586; US5674874. El uso potencial de formas de dosificación de tipo cápsula blanda para aportar formas líquidas de vinorelbina para el tratamiento de cánceres se ha investigado en Rowinsky et ál., "Pharmacokinetic, Bioavailability, and Feasibility Study of Oral Vinorelbine in Patients with Solid Tumors", J. Clin. Oncol., Vol. 12 (9) (sept. 1994), pp. 1754-63; Zhou et ál., "Relative Bioavailability of Two Oral Formulations of Navelbine in Cancer Patients", Biopharmaceutics & Drug Disposition, Vol. 15 (1994), pp. 577-86; y Jassem et ál., "A Multicenter Randomized Phase II Study of Oral vs. Intravenous Vinorelbine in Advanced Non-small-cell Lung Cancer Patients", Annals of Oncology, Vol. 12 (2001) p. 1375-81.

Sin embargo, el desarrollo de composiciones líquidas de carga para la contención en cápsulas blandas ha resultado difícil. En composiciones para carga de cápsulas que pueden usarse junto con cápsulas blandas, los ingredientes activos necesitan estar en estado solubilizado en una mezcla de disolventes. Por otra parte, la composición de carga como un todo debe ser químicamente compatible con el material de la cápsula y evitar la degradación del material una vez que se ha encapsulado, así como ser inerte o reducir la interacción química adversa con el ingrediente activo. A fin de ser útil, la actividad biológica del ingrediente activo no debe comprometerse significativamente. De acuerdo con esto, pueden surgir retos de investigación al equilibrar todas estas características mientras se tiene en cuenta la naturaleza química del ingrediente activo

Existe una necesidad en el campo farmacéutico de formas de dosificación oralmente administrables que contengan vinorelbina como el ingrediente activo. Por otra parte, existe una necesidad de formulaciones de carga para cápsulas que contengan vinorelbina que tengan características de solubilidad y estabilidad mejoradas y que tengan una biodisponibilidad eficaz después de la ingestión.

Sumario de la invención

La invención se dirige a una composición farmacéutica que contiene vinorelbina como un ingrediente activo que es adecuado para la encapsulación en cápsulas blandas, y a un método para tratar cánceres mediante la administración oral de la misma. De acuerdo con esto, la invención proporciona una composición líquida de carga para una forma de dosificación de tipo cápsula blanda, comprendiendo dicha composición:

En una realización preferida, se usa en la composición la forma de sal de tartrato de vinorelbina. En una realización aún más preferida, la composición de la cápsula blanda para encapsular la carga comprende una mezcla de gelatina porcina y bovina.

La invención también proporciona un método para tratar el cáncer que comprende administrar oralmente, a un paciente que necesite el tratamiento del mismo, una composición farmacéutica que comprende:

en el que dicha composición se encapsula dentro de una cápsula blanda.

Descripción detallada de la invención

Se entiende que el término "sal farmacéuticamente aceptable" dentro del contexto de la vinorelbina indica que el ingrediente activo vinorelbina está presente en la composición farmacéutica en su forma de sal adecuada para la administración oral. Puede usarse una variedad de formas salinas que se sabe en la técnica que son útiles para compuestos tales como vinorelbina y otros derivados de alcaloides de la vinca.

Se entiende que el término "cantidad farmacéuticamente eficaz" dentro del contexto de la vinorelbina indica que la dosificación de vinorelbina como el ingrediente activo está presente entre la cantidad mínima que proporciona el efecto farmacéutico deseado pero por debajo de la cantidad que se determina que es tóxica para el paciente como un todo más allá de los niveles de tolerancia del paciente para el tratamiento pretendido, aunque ajustándose a la variabilidad en la respuesta del paciente. La eficacia farmacéutica para la vinorelbina puede determinarse con certeza basándose en las actividades antineoplásticas y antimitóticas exhibidas del fármaco in vivo.

La invención implica una composición farmacéutica oralmente administrable mejorada que comprende vinorelbina adecuada para la encapsulación dentro de una forma de dosificación de tipo cápsula blanda. Se ha descubierto que puede formularse una composición líquida de carga que contiene vinorelbina como un ingrediente activo para proporcionar solubilidad y biodisponibilidad mejoradas para la administración oral, mientras que al mismo tiempo se equilibran las propiedades químicas de los diversos ingredientes de un modo adecuado para la encapsulación dentro de un material de cápsula blanda.

La vinorelbina y sus formas salinas para la preparación de la composición de carga de la invención pueden prepararse mediante síntesis orgánica a partir de materiales de partida naturales, u obtenerse directamente a partir de fuentes comerciales.

La cantidad de vinorelbina, a saber, la cantidad farmacéuticamente eficaz de vinorelbina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que puede usarse en la composición farmacéutica de la invención, puede variar con tal de que la cantidad y la concentración del ingrediente activo pueda solubilizarse dentro de una composición de carga, permitiendo un volumen de la forma de dosificación global adecuado para la ingestión oral. La composición farmacéutica de la invención puede comprender cantidades nominales de vinorelbina presentes en cantidades que varían de aproximadamente 5 mg y aproximadamente 100 mg, preferiblemente entre aproximadamente 20 mg y aproximadamente 80 mg por cápsula blanda. Con respecto a cantidades porcentuales, la composición de la invención puede comprender preferiblemente tartrato de vinorelbina en una cantidad farmacéuticamente...

1. Una composición farmacéutica oral líquida adecuada como una composición líquida de carga para una forma de dosificación de tipo cápsula blanda, incluyendo dicha composición:

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación de tipo cápsula blanda es una cápsula blanda de gelatina.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha gelatina es una mezcla de gelatina porcina y bovina.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que dicha sal farmacéuticamente aceptable de vinorelbina es tartrato de vinorelbina.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que dicho polietilenglicol tiene un peso molecular promedio que varía de 200 a 600 g/mol.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el polietilenglicol es polietilenglicol 400.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicha composición incluye:

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicha composición incluye:

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la relación en peso de agua a etanol en la composición varía de 2:1 a 3:1.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la relación en peso de agua a etanol en la composición varía de 2,3:1 a 2,7:1.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la relación en peso de agua a etanol en la composición es 2,5:1.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicha composición incluye:

13. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para preparar un médicamente encapsulado dentro de una cápsula blanda.

14. Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para la fabricación de un medicamento, encapsulado dentro de una cápsula blanda, para tratar el cáncer.