COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA O ALIMENTARIA PARA EL TRATAMIENTO DE PATOLOGÍAS ASOCIADAS A UN RECHAZO DE INJERTO.

Composición farmacéutica y/o alimentaria que contiene con un vehículo farmacéutico y/o alimentario adecuado,

una proteína de estrés y al menos un epítopo conformacional o secuencial de una estructura antigénica que induce un rechazo de injerto

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica o alimentaria destinada al trata-miento de patologías asociadas a un rechazo de injerto.

Campo tecnológico en el que se basa la invención. 5

Desde hace una docena de años, estudios controlados describen la desensibilización que se produce tras la administración oral de alergenos (1). Este método se basa en el hecho de que la administración oral de un antígeno facilita la adquisición de una tolerancia inmunológica. La vía digestiva constituye el modo de contacto del organismo con antígenos, de origen alimentario o microbiano. Sin embargo, las reacciones alérgicas son raras. La administración por vía oral de glóbulos rojos de borrego (GRB) a ratas impide a éstas producir más tarde anticuerpos 10 anti-GRB después de una inyección subcutánea, mientras que sin toma oral previa, la respuesta alérgica está pre-sente. Este fenómeno constituye inmunológicamente lo que se denomina tolerancia oral.

Este método de desensibilización por vía oral ha sido validado en estudios prospectivos y controlados, y permite reducir los riesgos de anafilaxia, en particular para el polen de abedul y los ácaros. El método es ya accesi-ble en el mercado de vacunas mediante una presentación en forma bebible (vendida por la sociedad Laboratoire des 15 Stallergènes - Paris).

Por otra parte, se puede considerar que el beneficio en términos de protección de la alergia a la leche de los niños de pecho que está constatado desde la introducción de nuevas fórmulas de leche en polvo predigeridas enzimáticamente, resultaría de la inducción de tolerancias inmunológicas por la presentación de antígenos en forma de péptidos. 20

Sin embargo, es difícil predecir o constatar la eficacia de la desensibilización. La observación clínica permite, a posteriori, constatar o no la mejora final de los síntomas.

Se sabe, por la solicitud de patente internacional WO96/36880, que se puede detectar y/o cuantificar ligandos específicos de una patología asociada a una respuesta alérgica, auto-inmune o de cáncer de pulmón, por un ensayo de competición entre los ligandos presentes en una muestra con otros ligandos discriminables. Este 25 ensayo se basa en el hecho de que los sujetos alérgicos y sintomáticos reconocen por sus anticuerpos epítopos diferentes de los reconocidos por los anticuerpos de sujetos tolerantes en la misma estructura antigénica específica de dicha patología. Este documento describe, además, la posibilidad de medir la evolución de esta especificidad, en particular en el caso de niños alérgicos a la leche, y la evolución hacia la adquisición in vivo de la tolerancia a la leche. 30

Objetos de la invención

La presente invención tiene por objeto suministrar una nueva composición que puede ser de tipo farmac-éutico o alimentario, que trata de modificar la respuesta inmunitaria del paciente frente a fenómenos de rechazo de injerto, de manera que la respuesta inmunitaria de dichos pacientes se aproxime a la tolerancia natural manifestada por sujetos normales (que permanecen asintomáticos aunque susceptibles de estar expuestos también a esta pato-35 logía).

La presente invención trata igualmente de proporcionar una composición farmacéutica o alimentaria de bajo coste, cuya administración sea facilitada y que pueda ser utilizada de manera profiláctica y/o terapéutica.

Elementos característicos de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica o alimentaria que contiene un vehículo 40 farmacéutico o alimentario adecuado, una proteína de estrés de una bacteria saprofita (denominada igualmente "heat shock protein" o HSP) y al menos uno de los epítopos (conformacional o secuencial) de una estructura anti-génica que induce un rechazo de injerto. Con preferencia, el vehículo farmacéutico o alimentario de la composición es adecuado para una administración por vía mucosal (especialmente por vía oral) o cutánea.

De forma ventajosa, la proteína de estrés y el epítopo forman un complejo de manera natural (es decir sin 45 formación de enlace covalente) como se describe por Roamn et al., febrero (1994), Fouri et al., The Journal of Biolo-gical Chemistry, Vol. 269, nº 48, pp. 30470-30478 (1994), Palleros et al., The Journal of Biological Chemistry, Vol.

269, nº 48, pp. 13107-13114 (1994), Grageroov y Gottesman, Journal of Molecular Biology, nº 241, pp. 133-135 (1994), y Schmid et al., Science, Vol. 260, p. 1991 (1994), documentos que se incorporan a la presente memoria como referencias. 50

Según la invención, el epítopo (denominado igualmente determinante antigénico) se obtiene por una hidrólisis, con preferencia enzimática, especialmente por pepsina, de dicha estructura antigénica.

De modo ventajoso. la proteína de estrés es una proteína bacteriana de estrés, por ejemplo, presente en las bacterias saprofitas tales como E. coli.

Entre las proteínas de estrés, se pueden mencionar la proteína de estrés GroEL, las proteínas de estrés GrpE, DnaK o DnaJ tales como las descritas especialmente por Hendrick y Hartl (Annual Review of Biochemistry, nº 62, p. 349 (1993) o las proteínas que en lengua inglesa se denominan heat shock proteins HSP 60, 70, ... 5

Se entiende por "fenómeno de rechazo de injerto, los desórdenes del sistema inmunitario de tipo inme-diato o diferido asociados a los rechazos de injertos de tipo hospedante contra injerto e injerto contra hospedante.

Por ejemplo, una estructura antigénica puede ser un locus del complejo principal de histocompatibilidad (MHC I y/o MHC II) o una porción de éste específica de un individuo y que interviene en los fenómenos de rechazo de injertos (incluyendo transfusiones de fluidos corporales). 10

El vehículo farmacéutico o alimentario adecuado según la presente invención puede ser cualquier aditivo o vehículo, tal como una sustancia compatible, no tóxica para la administraciíón a un paciente de la composición según la invención. El tipo de vehículo farmacéutico o alimentario adecuado utilizado dependerá del modo de admi-nistración elegido. En particular, para la administración oral, estos pueden consistir en disoluciones acuosas, jara-bes, comprimidos, cápsulas, etc. Pueden elegirse otros vehículos farmacéuticos tales como cremas o ungüentos, en 15 función del tipo de administración, en particular para administraciones cutáneas.

El experto en la técnica puede igualmente adaptar el vehículo farmacéutico en función de una adminis-tración subcutánea, intradérmica, intravenosa, intramuscular, parenteral, por vía de inhalación nasal o bucal, etc.

El porcentaje de compuesto activo presente en la composición según la invención dependerá del tipo de paciente, de la patología tratada y de la vía de administración. Las dosis estarán únicamente limitadas por la toleran-20 cia del producto por el paciente, así como por las frecuencias de administración.

Las concentraciones de administración se elegirán en particular de manera que se reduzcan los signos y síntomas de las patologías anteriormente mencionadas y, con preferencia, se supriman, por las dosis de administra-ción previstas por la posología.

De forma inesperada, los inventores han descubierto que la utilización de la composición farmacéutica 25 y/o alimentaria según la invención permite modificar la respuesta inmunitaria de un paciente inducida por dicha es-tructura antigénica. La modificación de la respuesta inmunitaria de un paciente puede especialmente ser detectada y cuantificada según el procedimiento y la técnica descritos en la solicitud de patente WO96/36880 o por cualquier método de análisis clínico del paciente tratado, bien conocido por el experto en la técnica (incluyendo el modo pro-filáctico). 30

La presente invención se refiere a la utilización de la composición según la invención para la preparación de un medicamento destinado a modificar la respuesta inmunitaria de un paciente frente a una estructura antigénica que induce un rechazo de injerto.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a la utilización de la composición farmacéutica y/o ali-mentaria según la invención para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de 35 rechazos de injerto, eventualmente...

1. Composición farmacéutica y/o alimentaria que contiene con un vehículo farmacéutico y/o alimentario adecuado, una proteína de estrés y al menos un epítopo conformacional o secuencial de una estructura antigénica que induce un rechazo de injerto.

2. Composición farmacéutica y/o alimentaria según la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo 5 farmacéutico y/o alimentario es adecuado para una administración por vía mucosal o por vía cutánea.

3. Composición farmacéutica y/o alimentaria según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque la pro-teína de estrés y el epítopo forman un complejo.

4. Composición farmacéutica y/o alimentaria según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el epítopo se obtiene por una hidrólisis ventajosamente enzimática, con preferencia con 10 pepsina, de dicha estructura antigénica.

5. Composición farmacéutica y/o alimentaria según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracte-rizada porque la proteína de estrés es una proteína de estrés bacteriana.

6. Composición farmacéutica y/o alimentaria según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la estructura antigénica es el locus del complejo principal de histocompatibilidad de tipo I o 15 II.

7. Composición farmacéutica y/o alimentaria según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene un inmunosupresor elegido preferentemente entre el grupo constituido por azatio-prina, esteroides, globulinas anti-linfocitarias, ciclosporina A, rapamicina, FK 506 (tacrolimus) o linfoquinas, sus análogos, sus agonistas o una mezcla de estos. 20

8. Utilización de la composición farmacéutica y/o alimentaria según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la preparación de un medicamento destinado a modificar la respuesta inmunitaria de un paciente frente a una estructura antigénica específica de una patología asociada a un rechazo de injerto.

9. Utilización de la composición farmacéutica y/o alimentaria según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de rechazos de injerto. 25