Composición farmacéutica líquida para el suministro de ingredientes activos.

Una composición farmacéutica en la forma de una suspensión que comprende:

(a) partículas de un ingrediente activo, estando dicho ingrediente presente en una cantidad terapéuticamente efectiva, y

(b) un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado de la fórmula

RFRH

en donde RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado lineal con 3 a 10 átomos de carbono, y

en donde RH es un grupo alquilo lineal con 3 a 10 átomos de carbono.

Composición farmacéutica líquida para el suministro de ingredientes activos Antecedentes La presente invención se relaciona a composiciones farmacéuticas en forma líquida que son idóneas para el suministro de ingredientes activos usando varias vías de administración, en particular administración por inyección o tópica en la nariz, una oreja o un ojo de un paciente.

Las composiciones farmacéuticas en forma líquida representan uno de los tipos preferidos de formulaciones de fármacos. En el contexto de farmacoterapia oral, las formulaciones líquidas son importantes para pacientes que tienen dificultades al tragar tabletas, cápsulas u otras formas de dosificación sólida, tales como niños y pacientes ancianos, o cuando se requiere flexibilidad de dosificación sustancial. Ciertas vías tópicas de administración, tal como administración nasal, óptica, u oftálmica, generalmente requieren la forma líquida para proporcionar una entrega eficiente del ingrediente activo y un modo de uso amistoso para el paciente. Además, los productos inyectables de fármaco están en su mayoría en forma líquida ya que la inyección o infusión de los líquidos es particularmente conveniente y flexible comparada a otras formas de dosificación parental.

El tipo más simple de formulación líquida es una solución, tal como una solución acuosa del ingrediente farmacéuticamente activo. En ciertos casos, sin embargo, el desarrollo de una formulación más compleja tal como una suspensión puede considerarse. Por ejemplo, si una sustancia de fármaco es muy pobremente soluble en solventes acuosos u otros sistemas de solvente compatibles, o si es hidrolíticamente inestable, una solución simple no puede ser confiable o representar la mejor elección. Otra motivación ocasional para formular una suspensión de fármaco es para lograr un efecto farmacológico prolongado por la disolución lenta e ingesta del ingrediente activo.

Los ejemplos de suspensiones farmacéuticas para el uso nasal incluyen Avamys® (ingrediente activo: fluorato de fluticasona) , Nasonex® (ingrediente activo: fluorato de mometasona) , y Pulmicorte® Topinasal (ingrediente activo: budesonida) . Una suspensión oftálmica que ha alcanzado la etapa del mercado es, por ejemplo, Livocab® (ingrediente activo: levocabastina) . Entre las formulaciones de las suspensiones comerciales para inyección están Humalog® (ingrediente activo: lispro insulina) , Tardocillin® para inyección (ingrediente activo: bencilpenicilina benzatina) , así como también la mayoría de las vacunas.

Los problemas comunes asociados con suspensiones farmacéuticas usualmente se relacionan a problemas de estabilidad física, irritabilidad potencial, y/o retos de fabricación. Obviamente, las suspensiones son propensas a cambios físicos de varios tipos, todos los cuales pueden tener impacto en la calidad y desempeño del producto de fármaco.

Por ejemplo, las partículas suspendidas pueden flotar o sedimentarse, dependiendo de su densidad relativa a la de la fase líquida en la que se dispersan. Junto con el flotamiento y la sedimentación, las partículas suspendidas pueden agregarse, y dependiendo de las fuerzas por las cuales las partículas se atraigan las unas a las otras, los agregados de este modo formados pueden ser más difíciles de re suspenderse. Un problema adicional es que en las suspensiones que tienen tamaños de partículas no uniformes hay una tendencia para partículas más pequeñas para que se disuelvan gradualmente, mientras que las partículas más grandes crecen a través de la deposición del material disuelto en sus superficies (maduración de Ostwald) . En consecuencia, la distribución del tamaño de partículas de la suspensión puede volverse más amplio con el tiempo. Las partículas que crecen más allá de un cierto tamaño pueden ser no idóneas para el uso pretendido; por ejemplo, pueden ocluir una cánula de inyección o, en caso de administración oftálmica, irritar o incluso dañar la superficie ocular.

En general, las suspensiones de partículas tienen de alguna manera riesgo más alto de irritar o dañar ciertas cuestiones simplemente por su presencia física. Esto es real para la inyección parenteral donde las partículas suspendidas traerían el riesgo de casos embólicos en la vasculatura en el caso de inyección en el torrente sanguíneo, por cuya razón las suspensiones para uso intravenoso son normalmente disuadidas, a menos que pueda asegurarse que todas las partículas están en un tamaño de micrón más bajo o un intervalo de tamaño de sub micrón y de este modo no embólico. Pero también para inyección intradérmica, subcutáneo o intramuscular se ha encontrado que las partículas suspendidas arriba de cierto tamaño de partícula pueden llevar a algo de irritación -normalmente leve -en el sitio de inyección especialmente de la cantidad adjunta de material que es relativamente grande.

Tampoco es sencillo fabricar una suspensión farmacéutica de una manera altamente reproducible como se requiere en particular para productos no orales. Si el tamaño de partículas y la distribución de las mismas es crítica, que es probable en el caso de una suspensión parental, pero a algún grado para también una suspensión oftálmica, pueden requerirse esfuerzos de ingeniería de proceso importantes para asegurar que la reproducción de las propiedades físicas de la formulación. Además, si se requiere que el producto sea estéril, que siempre es el caso para un producto inyectable u oftálmico, la esterilización por calor normalmente será extremadamente difícil en vista de los cambios físicos mayores que el producto experimente durante el calentamiento, y la filtración estéril la cual es normalmente realizada con productos que no pueden esterilizarse con calor serán generalmente no confiables. Las opciones

restantes incluyen procesamiento aséptico, que es técnicamente complejo y desafiante, y la esterilización gama, que puede ser confiable dependiendo de la estabilidad química de la sustancia de fármaco y de los excipientes.

Los productos de fármaco para el tratamiento de condiciones o enfermedades oftálmicas se formulan en su mayoría como composiciones líquidas para administración local. Cuatro sitios objetivo oftálmicos para fármacos pueden diferenciarse: (a) la conjuntiva, los párpados, y otras estructuras de la parte frontal del ojo; (b) la córnea; (c) la cámara posterior y anterior y sus estructuras asociadas; y (d) la cavidad vítrea (NM Davies, Clin. Exper. Pharmacol. Physiol. 27, 558-562, 2000) . Excepto para la cavidad o cuerpo vítreo, estos objetivos pueden alcanzarse razonablemente por muchos compuestos terapéuticos cuando se administran como gotas para ojos o ungüentos. En contraste, si el cuerpo vítreo es el objetivo, puede ser difícil obtener concentraciones de fármaco terapéuticas después de la administración tópica local, y la administración intravítrea o sistémica normalmente se prefieren. Para otros objetivos, los beneficios de la administración local no invasiva son similares a otras vías tópicas, en particular en que proporciona una oportunidad para lograr concentraciones de fármaco terapéutico en el sitio de acción mientras que se minimiza la cantidad de fármaco en la circulación sistémica.

Al mismo tiempo, lograr la biodisponibilidad local de un fármaco en un sitio objetivo oftálmico después de la administración tópica es complicado debido a factores fisiológicos y anatómicos. Un requisito para el suministro efectivo es que una formulación de fármaco introducida al área pre-ocular debe retenerse en este sitio por un tiempo suficiente para permitir la ingesta de fármaco por medio de los tejidos respectivos. Un problema de esta vía de administración es que la cantidad normal de líquido (fluido de la lágrima) presente en esta región es alrededor de 7 μl, la mayoría del cuál reside en el saco de la conjuntiva, mientras que algo cubre la córnea. La adición de fluido es posible, pero probablemente la capacidad de retención de la parte frontal de un ojo se limita a alrededor de 30 μl (NM Davies, ibid.) . Considerando el hecho de que las gotas acuosas para los ojos usualmente tienen un volumen en la región de 50 μl por gota, esto ilustra que las fracciones grandes de fármaco administrado normalmente se perderán inmediatamente bajo la administración a través de derrame o desbordamiento. Subsecuentemente, el fármaco será eliminado del sitio de administración por medio del retorno fisiológico continuo del fluido de la lágrima, que ocurre en una tasa de aproximadamente 1 μl -o aproximadamente un 16 % -por minuto. Estos dos mecanismos de transparencia rápida pueden hacer efectiva el suministro local de aquellos fármacos más desafiantes... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica en la forma de una suspensión que comprende:

(a) partículas de un ingrediente activo, estando dicho ingrediente presente en una cantidad terapéuticamente efectiva, y (b) un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado de la fórmula RFRH

en donde RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado lineal con 3 a 10 átomos de carbono, y en donde RH es un grupo alquilo lineal con 3 a 10 átomos de carbono.

2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, que está sustancialmente libre de tensoactivo. 15

3. La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el ingrediente activo es pobremente soluble en agua y/o sensible a la degradación hidrolítica.

4. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo 20 exhibe una solubilidad en agua de menos de alrededor de 1 mg por ml, medido a temperatura ambiente y pH neutro.

5. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las partículas del ingrediente activo tienen un tamaño el cual está predominantemente en el intervalo de alrededor de 0, 2 μm a alrededor de 200 μm.

6. La composición de conformidad con la reivindicación 5, en donde las partículas del ingrediente activo tienen un diámetro medio de volumen medido por difracción láser de no más de alrededor de 15 μm.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el alcano semifluorado 30 se selecciona de F4H5, F4H6, F6H6 y F6H8.

8. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que además comprende un líquido orgánico no fluorado.

9. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que está sustancialmente libre de agua.

10. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el vehículo líquido tiene un índice de refracción en el intervalo de 1, 29 a 1, 35 a 20 º C. 40

11. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como un medicamento.

12. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un medicamento 45 para administración tópica al ojo, oído o nariz de un paciente.

13. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como un medicamento para administración parental por inyección subcutánea, dérmica, intramuscular o locoregional.

14. Un recipiente que comprende la composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un medio dispensador adaptado para administrar tópicamente la composición al ojo de un paciente, estando dicho medio dispensador preferiblemente adaptado para dispensar la composición gota a gota en volúmenes de menos de alrededor de 30 μl.