COMPOSICION FARMACEUTICA LIQUIDA DE IBUPROFENO Y CODEINA PARA SU ADMINISTRACION POR VIA ORAL, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y UTILIZACIONDE LA MISMA.

Composición farmacéutica líquida de ibuprofeno y codeína para su administración por vía oral,

su procedimiento de preparación y utilización de la misma. La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica líquida que contiene ibuprofeno en forma de una sal formada con un aminoácido básico y codeína o una sal de codeína farmacéuticamente aceptable, para su administración vía oral, en particular la composición contiene una sal de ibuprofeno con un aminoácido básico tal como arginina, lisina o sus mezclas. Igualmente, la invención se refiere a un procedimiento para preparar dicha composición farmacéutica, así como a su utilización para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento del dolor, la inflamación, la fiebre y/u otras dolencias en las que tradicionalmente se emplea ibuprofeno y/o codeína, principalmente como analgésico. La composición de la invención presenta una buena estabilidad después de permanecer varios meses bajo diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200802791.

Solicitante: FARMALIDER, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: MADRID.

Inventor/es: SANZ MENENDEZ,NURIA, GOMEZ CALVO,ANTONIA, MUÑOZ RUIZ,ANGEL, JIMENEZ REDONDO,ANA MARIA, HERNANDEZ HERRERO,GONZALO, MARTINEZ-ALZAMORA GARCIA,FERNANDO.

Fecha de Solicitud: 1 de Octubre de 2008.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 28 de Febrero de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/192 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
  • A61K31/485 A61K 31/00 […] › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
  • A61K9/00Z6

Clasificación PCT:

  • A61K31/192 A61K 31/00 […] › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
  • A61K31/485 A61K 31/00 […] › Derivados del morfinano, p. ej. morfina, codeína.
  • A61K9/08 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Soluciones.
  • A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica líquida de ibuprofeno y codeína para su administración por vía oral, su procedimiento de preparación y utilización de la misma.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a una nueva composición farmacéutica líquida que contiene ibuprofeno en forma de una sal formada con un aminoácido básico y codeína o una sal de codeína farmacéuticamente aceptable, para su administración vía oral. Igualmente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha composición farmacéutica líquida, así como a su utilización para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento del dolor, la inflamación, la fiebre y/u otras dolencias en las que tradicionalmente se emplea ibuprofeno y/o codeína, principalmente como analgésico.

Estado de la técnica anterior

Las sales de ibuprofeno con aminoácidos básicos son conocidas al menos desde el año 1976, cuando se publicó la patente española ES 435416 donde se describía un procedimiento para la preparación de una sal de ibuprofeno con L-arginina y una sal de ibuprofeno con L-lisina.

El ibuprofeno es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (en inglés "NSAID", en español "AINE") que se emplea en medicina por su actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria.

En el estado de la técnica se han descrito formas farmacéuticas sólidas y líquidas que contienen ibuprofeno como principio activo. Así, por ejemplo, en la solicitud de patente PCT WO-A-95/00134 se describe una composición farmacéutica líquida para la administración vía oral que contiene ibuprofeno, arginina, agentes edulcorantes, agentes conservantes y agua como disolvente. Dicha composición presenta un contenido en ibuprofeno de al menos 200 mg/ml y es necesario diluirla en el momento de su utilización.

La codeína es un alcaloide que fue aislado en 1830 de la planta del opio. Si bien se puede obtener por extracción de dicha planta, mayoritariamente se obtiene por metilación de la morfina. Son conocidas diferentes sales de codeína, por ejemplo su clorhidrato, sulfato y fosfato. La codeína y sus sales encuentran su aplicación en medicina por sus propiedades analgésicas, antitusivas y antidiarreicas.

En la solicitud de patente europea EP-A-0388125 se describe que la combinación ibuprofeno y codeína es conocida desde principios de los años `80 y que dicha combinación presenta un efecto analgésico superior al del ibuprofeno o al de la codeína por sí solos. En el estado de la técnica se ha descrito que el ibuprofeno y la codeína pueden interaccionar cuando se encuentran presentes en una misma composición farmacéutica, pudiendo dicha interacción afectar a la estabilidad de estos principios activos. En el marco de un estudio para separar ibuprofeno, fosfato de codeína y sus productos de degradación e impurezas por electroforesis capilar (véase el artículo de Persson-Stubberud y col., J. Chromatogr., 1998, A 798, 307-314) se describe un éster de ibuprofeno y codeína como probable producto de degradación de aquellas combinaciones farmacéuticas que contienen ambos principios activos. Para evitar tal interacción, los técnicos se han visto obligados a diseñar formas de administración complejas que mantienen los dos principios activos separados y que requieren procesos más complejos para su fabricación industrial. Así, por ejemplo, en la solicitud de patente europea EP-A-0159852 se describe una composición de ibuprofeno y codeína que es directamente compresible. En dicha composición, la codeína se encuentra granulada y por separado del ibuprofeno, junto con polivinilpirrolidona y lactosa, para evitar el contacto íntimo entre los dos componentes activos, contacto que puede afectar adversamente a la estabilidad de los mismos. También se describe en la EP-A-0159852 que la granulación conjunta en húmedo de ibuprofeno y sales de codeína conduce a la formación de coloraciones durante dicho proceso y en el secado posterior del granulado.

En las solicitudes de patente europeas EP-A-0220805 y EP-A-0535841 se describen comprimidos bicapa donde, para evitar la interacción entre el ibuprofeno y la codeína, ambos principios activos se encuentran en capas separadas. En la solicitud de patente europea EP-A-0274845 se describe una composición farmacéutica sólida estable de ibuprofeno y codeína que contiene una cantidad efectiva de sal cálcica de carboximetilcelulosa. Se indica que la presencia de tal agente disgregante confiere estabilidad a las composiciones, mientras que la presencia de otros agentes disgregantes distintos conduce a la formación de coloraciones cuando las composiciones se almacenan a una temperatura de 50ºC. En la solicitud de patente PCT WO-A-96/05834 se describen composiciones farmacéuticas sólidas de ibuprofeno y codeína que incluyen un aceite vegetal hidrogenado para evitar los problemas de estabilidad asociados a las formulaciones que contienen ibuprofeno y codeína y que se observan durante su almacenamiento.

En otra aproximación, el ibuprofeno se mantiene sustancialmente en suspensión, tal como se describe en la solicitud de patente europea EP-A-0413171, donde se desarrollan composiciones farmacéuticas para el tratamiento de estados de dolor graves. En dicha solicitud de patente se describe una suspensión de ibuprofeno finamente dividido y fosfato de codeína en una mezcla de PLURONIC® L35, CREMOPHOR® RH40 y 1,2-propilenglicol. Dicha suspensión se encapsula en cápsulas de gelatina blanda con el fin de evitar eventuales problemas de sedimentación e imprecisiones en la dosificación.

Otra solución técnica consiste en emplear mezclas de varios disolventes para preparar las composiciones líquidas con contenidos relativamente bajos de principios activos. Así, en la solicitud de patente europea EP-A-0429856 se describen diversas composiciones líquidas que contienen una sal magnésica de ibuprofeno y clorhidrato de codeína, ambos disueltos en una mezcla de 1,2-propanodiol, agua y glicerina, siendo ésta última el disolvente principal. Esta combinación de disolventes permite preparar soluciones con un contenido relativamente bajo de principios activos.

Por tanto, sigue siendo necesario poder disponer de una formulación farmacéutica líquida de ibuprofeno y codeína que presente una buena estabilidad y un contenido sustancialmente elevado de principios activos.

Objeto de la invención

El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica líquida para la administración por vía oral que comprende ibuprofeno en forma de sal con un aminoácido básico y codeína o una sal de codeína.

También forma parte del objeto de la invención un procedimiento para preparar dicha composición farmacéutica.

Forma parte también del objeto de la invención, la utilización de dicha composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento por vía oral del dolor, la inflamación, la fiebre y/u otras dolencias de las tradicionalmente aliviadas mediante ibuprofeno y/o codeína.

Descripción detallada de la invención

Un objeto de la presente invención es una composición farmacéutica líquida para la administración por vía oral que comprende:

- ibuprofeno y un aminoácido básico seleccionado de entre el grupo consistente en arginina, lisina y mezclas de los mismos, en una relación molar ibuprofeno:aminoácido comprendida entre 0,9:1 y 1,1:1;

- codeína o una sal de codeína farmacéuticamente aceptable y

- al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable,

donde el contenido de ibuprofeno es igual o superior a 20 mg/ml y el contenido de la codeína o una sal farmacéuticamente aceptable de codeína es igual o superior a 0,92 mg/ml.

Los autores de esta invención han desarrollado ahora una composición farmacéutica líquida que contiene una sal de ibuprofeno y un aminoácido básico, seleccionado de entre arginina, lisina y/o mezclas los mismos, y fosfato de codeína, composición farmacéutica que se puede administrar fácilmente y que, sorprendentemente, presenta una buena estabilidad a pesar de incluir una cantidad de los principios activos considerablemente elevada.

Los autores de la invención han dirigido sus esfuerzos investigadores hacia el desarrollo de formas líquidas, ya que éstas ofrecen muchas ventajas con respecto a las composiciones sólidas. Entre tales ventajas se puede destacar que las formas líquidas generalmente presentan una mejor biodisponibilidad que las formas sólidas, debido a que el principio activo ya se...

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica líquida para su administración por vía oral caracterizada porque comprende:

- una sal de ibuprofeno y un aminoácido básico seleccionado de entre el grupo consistente en arginina, lisina y mezclas de los mismos, en una relación molar ibuprofeno:aminoácido comprendida entre 0,9:1 y 1,1:1,

- codeína o una sal de codeína farmacéuticamente aceptable y

- al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable

donde el contenido de ibuprofeno es igual o superior a 20 mg/ml y el contenido de codeína o de la sal farmacéuticamente aceptable de codeína es igual o superior a 0,92 mg/ml.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el ibuprofeno se selecciona de entre el grupo formado por (RS)-ibuprofeno y (S)-ibuprofeno.

3. Composición según las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque el contenido de ibuprofeno es igual o superior a 50 mg/ml.

4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque el contenido de ibuprofeno es igual o superior a 100 mg/ml.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el contenido de ibuprofeno es igual o superior a 150 mg/ml.

6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque el contenido de ibuprofeno es igual a 200 mg/ml.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el aminoácido básico es arginina.

8. Composición según la reivindicación 7, caracterizada porque el aminoácido básico es el aminoácido en su forma natural L-arginina.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la relación molar entre el ibuprofeno y el aminoácido básico está comprendida entre 0,92:1 y 1,07:1.

10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque la relación molar entre el ibuprofeno y el aminoácido básico está comprendida entre 0,95:1 y 1,05:1.

11. Composición según la reivindicación 10, caracterizada porque la relación molar entre el ibuprofeno y el aminoácido básico está comprendida entre 0,98:1 y 1,02:1.

12. Composición según la reivindicación 11, caracterizada porque la relación molar entre el ibuprofeno y el aminoácido básico es 1:1.

13. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque comprende codeína.

14. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque comprende una sal de codeína farmacéuticamente aceptable.

15. Composición según la reivindicación 14, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de codeína se selecciona de entre el grupo consistente en clorhidrato de codeína, yodhidrato de codeína, bromhidrato de codeína, bitartrato de codeína, citrato de codeína, acetato de codeína, sulfato de codeína y fosfato de codeína.

16. Composición según la reivindicación 15, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de codeína es fosfato de codeína.

17. Composición según la reivindicación 16, caracterizada porque la sal farmacéuticamente aceptable de codeína es hemihidrato de fosfato de codeína.

18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada porque el contenido de codeína o de la sal farmacéuticamente aceptable de codeína es igual o superior a 2,5 mg/ml.

19. Composición según la reivindicación 18, caracterizada porque el contenido de codeína o de la sal farmacéuticamente aceptable de codeína es igual o superior a 3,0 mg/ml.

20. Composición según la reivindicación 19, caracterizada porque el contenido de codeína o de la sal farmacéuticamente aceptable de codeína es igual a 10 mg/ml.

21. Composición según la reivindicación 19, caracterizada porque el contenido de codeína o de la sal farmacéuticamente aceptable de codeína es igual a 30 mg/ml.

22. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizada porque el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre el grupo consistente en conservantes, saborizantes, aromatizantes, edulcorantes y/o mezclas de los mismos.

23. Composición según la reivindicación 22, caracterizada porque el conservante se selecciona de entre el grupo consistente en bromuro de domifeno, butilparabén, propilparabén, etilparabén, metilparabén y/o mezclas de los mismos.

24. Composición según la reivindicación 23, caracterizada porque el conservante es bromuro de domifeno.

25. Composición según la reivindicación 22, caracterizada porque el edulcorante se selecciona de entre el grupo consistente en maltitol, sacarosa, dextrosa, fructosa, glucosa, glicerina, inulina, isomaltosa, lactitol, maltosa, maltol, manitol, sucralosa, trehalosa, xilitol, propilenglicol, sorbitol, sacarina sódica, taumatina, ciclamato sódico y/o mezclas de los mismos.

26. Composición según la reivindicación 25, caracterizado porque el edulcorante se selecciona de entre el grupo consistente en maltitol, sacarosa, glucosa, taumatina, sacarina sódica y/o mezclas de los mismos.

27. Composición según la reivindicación 26, caracterizado porque el edulcorante se selecciona de entre el grupo consistente en maltitol, sacarina sódica, taumatina y/o mezclas de los mismos.

28. Composición farmacéutica líquida para su administración por vía oral, caracterizada porque comprende:

- 200 mg/ml de ibuprofeno

- 10 mg/ml de fosfato de codeína hemihidrato

- 170 mg/ml de L-arginina

- 0,10 mg/ml de bromuro de domifeno

- 100 mg/ml de maltitol líquido

- 1,7 mg/ml de sacarina sódica y

- 0,05 mg/ml de taumatina.

29. Composición según la reivindicación 28, caracterizada porque comprende adicionalmente agentes aromatizantes.

30. Composición farmacéutica líquida para su administración por vía oral, caracterizada porque comprende:

- 200 mg/ml de ibuprofeno

- 10 mg/ml de fosfato de codeína hemihidrato

- 170 mg/ml de L-arginina

- 1,67 mg/ml de metilparabén

- 0,19 mg/ml de propilparabén

- 100 mg/ml de sacarosa

- 1,7 mg/ml de sacarina sódica y

- 0,05 mg/ml de taumatina.

31. Composición según la reivindicación 30, caracterizada porque comprende adicionalmente agentes aromatizantes.

32. Procedimiento para la preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, caracterizado porque comprende las etapas de:

a)diluir la sal de ibuprofeno con el aminoácido básico en una parte del agua, b)añadir la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable a la solución obtenida en la etapa a), agitar hasta disolución completa y ajustar con agua hasta el volumen final,

o alternativamente

c)disolver la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en una parte del agua, d)añadir la sal de ibuprofeno con el aminoácido básico en la disolución obtenida en la etapa c) y agitar hasta disolución completa, e)completar con agua hasta el volumen final,

o alternativamente

f)dispersar el aminoácido básico en una parte del agua, g)añadir el ibuprofeno a la dispersión obtenida en la etapa f) y agitar hasta disolución completa, h)añadir la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable a la solución obtenida en la etapa g), agitar hasta disolución completa y ajustar con agua hasta el volumen final,

o alternativamente

i)disolver la codeína o la sal farmacéuticamente aceptable de codeína y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable en una parte del agua, j)dispersar el aminoácido básico en la disolución obtenida en la etapa i), k)añadir el ibuprofeno a la dispersión obtenida en la etapa j) y agitar hasta disolución completa y l)completar con agua hasta el volumen final.

33. Utilización de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento por vía oral del dolor moderado a severo, de la inflamación, de la fiebre y/o de otras dolencias que pueden aliviarse con ibuprofeno y/o codeína.

34. Utilización según la reivindicación 33, caracterizada porque las mencionadas otras dolencias se seleccionan de entre el grupo consistente en la enfermedad de Alzheimer, la artritis y la dismenorrea primaria.


 

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