COMPOSICION FARMACEUTICA INYECTABLE DE TAXANOS.

Nueva composición farmacéutica inyectable de taxanos. Composición estable que presenta un bajo porcentaje de etanol y una relación etanol/taxano inferior al de las composiciones farmacéuticas de taxanos del estado de la técnica

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200802389.

Solicitante: GP PHARM S.A.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: BARCELONA.

Inventor/es: PARENTE DUEÑA, ANTONIO, GARCES GARCES, JOSEP, MIS VIZCAINO, RICARD.

Fecha de Solicitud: 7 de Agosto de 2008.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 16 de Junio de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/337 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos de cuatro eslabones, p. ej. taxol.
  • A61K47/10 A61K […] › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Alcoholes; Fenoles; Sus sales, p. ej. glicerol; Polietilenglicoles [PEG]; Poloxámeros; Éteres alquílicos PEG/POE.
  • A61K47/14 A61K 47/00 […] › Esteres de ácidos carboxílicos, p. ej. monoglicéridos de ácidos grasos, triglicéridos de cadenas medianas, parabenos o ésteres de ácidos grasos y de polietilenglicol (PEG).

Clasificación PCT:

  • A61K31/337 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos de cuatro eslabones, p. ej. taxol.
  • A61K47/10 A61K 47/00 […] › Alcoholes; Fenoles; Sus sales, p. ej. glicerol; Polietilenglicoles [PEG]; Poloxámeros; Éteres alquílicos PEG/POE.
  • A61K47/14 A61K 47/00 […] › Esteres de ácidos carboxílicos, p. ej. monoglicéridos de ácidos grasos, triglicéridos de cadenas medianas, parabenos o ésteres de ácidos grasos y de polietilenglicol (PEG).

PDF original: ES-2344674_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica inyectable de taxanos.

Campo de la invención

La presente invención se encuadra en general dentro del campo de la biomedicina y en particular se refiere a una nueva composición farmacéutica inyectable de taxanos y su uso para el tratamiento de tumores cancerosos.

Antecedentes de la invención

Se sabe desde hace tiempo que taxanos como paclitaxel y docetaxel tienen un efecto biológico útil en el tratamiento de tumores cancerosos. Igualmente se conoce la baja solubilidad de estos compuestos en disolventes aptos como inyectables, lo que ha supuesto el desarrollo de distintas formulaciones conteniendo diferentes tensioactivos y/u otros excipientes.

Así por ejemplo, el documento EP 0593601 B1 describe una composición de un taxano conteniendo un tensioactivo seleccionado del grupo formado por polisorbatos (Tween®), aceites de ricino polietoxilados (Cremophor®) y ésteres de polioxietilen glicoles (Emulphor®) y menos de un 5% de etanol. El documento EP 0593656 B1 describe una composición de un taxano conteniendo polisorbato y etanol. Por problemas de estabilidad, la composición comercial de docetaxel según estas invenciones se presenta en dos viales, uno conteniendo una disolución de docetaxel en polisorbato 80 y un segundo vial conteniendo una disolución acuosa de etanol. Los dos viales se deben mezclar obteniendo una disolución premezcla que tiene una estabilidad física y química de 8 horas y que debe diluirse después de su preparación en una bolsa para perfusión para ser administrada a continuación (Características de producto de la ficha técnica de docetaxel). Este sistema conlleva pues dos diluciones de docetaxel antes de su administración, la imposibilidad de obtener una composición lista para ser utilizada que pueda almacenarse y un manejo laborioso de un compuesto citotóxico, lo que supone un riesgo para el profesional sanitario.

El documento EP 0671912 B1 describe una composición inyectable de doble compartimento para la preparación de una solución para perfusión compuesta en su primer compartimento por una disolución con menos del 5% de etanol, un taxano, y un tensioactivo seleccionado entre los polisorbatos, éter ésteres de óxido de etileno, y de glicéridos de ácidos grasos, y en su segundo compartimento por un diluyente elegido entre los disolventes orgánicos de peso molecular inferior a 200 o sales inorgánicas. Según los ejemplos de este documento, la disolución del primer contenedor se prepara según la patente EP 0593601 B1. Y según se describe en EP 0593601 B1, las disoluciones de paclitaxel o docetaxel sin etanol presentan una estabilidad física comprendida entre 8 y 100 horas y varios meses. Por contra, no hay un solo dato ni en EP 0593601 B1, ni en EP 0671912 que mencione una estabilidad física y química de varios meses, o tan siquiera de una semana, de una composición inyectable o para perfusión comprendiendo en un solo contenedor un taxano, etanol y un tensioactivo. Además, y tal como se ha indicado aquí anteriormente, la ficha técnica de docetaxel ante la Agencia Europea del Medicamento señala que la estabilidad de una disolución acuosa de docetaxel en etanol y polisorbato 80 es de tan solo 8 horas cuando se almacena entre 2ºC y 8ºC o a temperatura ambiente.

Por otro lado, el documento WO 2007/020085 A2 describe composiciones inyectables o para perfusión que comprenden en un solo contenedor un taxano, un disolvente fisiológicamente aceptable y un tensioactivo fisiológicamente aceptable. Opcionalmente estas composiciones contienen también ácido cítrico. De esta manera el vial no tiene que ser reconstituido y se inyecta directamente en la bolsa de perfusión. En este documento se indica que la composición se degrada menos de un 5% cuando se almacena durante 3 meses a 40ºC. Según una realización preferida en ese documento, la composición comprendiendo un taxano, etanol y un tensioactivo distinto de polisorbato tendría un porcentaje de etanol como mínimo del 18% en peso con una relación en peso etanol/taxano de 7,9/1. Por otro lado, la cantidad de tensioactivo en la composición es de 12 a 35 veces en peso la cantidad de taxano, si bien esta relación depende del tensioactivo y en los casos particulares de Solutol® HS15 y de Tween® 80 las cantidades de tensioactivo en los ejemplos son de 30 y 26 veces en peso la cantidad de taxano, respectivamente. Asimismo, los porcentajes de etanol en las composiciones de los ejemplos de ese documento varían entre un 34% en peso y un 58% en peso, con unas relaciones en peso etanol/taxano que varían entre 16,5/1 y 26,3/1. Si el tratamiento necesitara la administración de dosis elevadas de taxanos, requeriría la administración de un gran volumen de composición y por consiguiente de etanol.

El documento WO 00/20036 A1 describe una composición farmacéutica que comprende paclitaxel, agua, un ácido, siendo el preferido el ácido cítrico, y uno o varios disolventes orgánicos, siendo los preferidos triacetina, glicerina, etanol y Solutol® HS15. En este documento se extrapola a partir de los valores de degradación a 70ºC durante 16-24 horas, que la estabilidad de una composición de la invención a temperatura ambiente será mayor de 18 meses. Asimismo, la cantidad de Solutol® HS15 en la composición según la descripción detallada de este documento se puede concluir que está entre 50 y 200 veces en peso la cantidad de paclitaxel. Además, la cantidad de etanol absoluto varía entre 12,5 y 166,7 veces la cantidad de paclitaxel en peso (tabla 1). Así pues, la administración de dosis elevadas de paclitaxel conllevaría la administración de elevadas cantidades de etanol.

Asimismo, el documento EP 0876145 A1 describe una disolución de taxanos que se puede almacenar y que comprende un taxano, etanol, un monoéster de ácido graso de polioxietilen sorbitano (Tween®) y aceite de ricino polietoxilado (Cremophor®). Según una realización preferida, la disolución de la invención contiene de un 15% a un 30% en volumen de etanol, y se puede calcular que la cantidad de etanol está entre 19,7 y 59 veces la cantidad de taxanos. Según las formulaciones de los ejemplos de este documento la relación etanol/paclitaxel es 26,3/1 en peso.

El documento WO 2005/020962 A1 describe composiciones administradas a través de cualquier vía, que comprenden un agente terapéutico insoluble en agua, en particular un taxano, vitamina E, etanol, un aumentador de la biodisponibilidad y como tensioactivo tiloxapol o mezclas de tiloxapol y TPGS (succinato de vitamina E esterificado con polietilenglicol). Según una realización en la descripción la cantidad de paclitaxel está entre el 0,5 y el 4% en peso de composición, preferiblemente entre el 1,5% y el 3% en peso. Según otra realización en la descripción de la invención, la proporción relativa de etanol está entre el 5% en peso y el 50% en peso de la composición final, preferiblemente es igual al 30% en peso, si bien en esta realización no se mencionan cuales son los agentes terapéuticos que podrían disolverse sólo en un 5% de etanol ni en qué cantidad de los mismos. Según los ejemplos de este documento en que aparecen conjuntamente etanol y taxanos, se puede calcular que la cantidad de etanol es de 10 a 20 veces en peso la cantidad de paclitaxel y representa el 30% en peso de las composiciones de los ejemplos.

Además, el documento WO 2005/097105 A1 describe una composición inyectable de taxanos comprendiendo polietilenglicol 15-hidroxiestearato (Solutol® HS15) y glicofurol como solubilizantes y esta composición mejora la solubilidad a la vez que reduce la toxicidad. Adicionalmente, esta composición contiene un agente ácido para ajustar el pH de la disolución, preferiblemente entre 4 y 6. Sin embargo, la estabilidad de las composiciones de los ejemplos que contienen paclitaxel no es farmacéuticamente aceptable ya que presentan una degradación que en el mejor de los casos es superior al 0,7% tan solo después de 48 horas a 40ºC.

Los documentos DE 19925211 A1, EP 0835657 A1, EP 0674510 A1, WO 03/053350 A2, WO 03/022247 A1, WO 2005/020962 A1 se refieren a disoluciones de taxanos con diferentes disolventes y tensioactivos, conteniendo ácidos para mejorar la estabilidad química de las disoluciones.

Por otro lado, algunos tensioactivos pueden presentar problemas de toxicidad, hipersensibilidad o disnea. Así pues, existe todavía la necesidad de encontrar una composición farmacéutica física y químicamente estable de taxanos que permita reducir los niveles de etanol y tensioactivo de las composiciones farmacéuticas del estado de la técnica y que a la vez reduzca el número... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica estable de administración parenteral, que comprende un taxano, al menos un tensioactivo, al menos un éster alquílico del ácido cítrico y etanol.

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde la cantidad de etanol es inferior al 20% en peso.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde la cantidad de etanol es inferior al 15% en peso.

4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el taxano se selecciona del grupo formado por paclitaxel, docetaxel anhidro o docetaxel trihidrato.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la concentración de taxano está comprendida entre 0,05 mg/ml y 220 mg/ml.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, donde la concentración de taxano está comprendida entre 10 mg/ml y 80 mg/ml.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad de etanol en peso es inferior a 7 veces la cantidad de taxano en peso.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, donde la cantidad de etanol en peso es inferior a 5 veces la cantidad de taxano en peso.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, donde la cantidad de etanol en peso es inferior a 3 veces la cantidad de taxano en peso.

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el tensioactivo se selecciona del grupo formado por monoésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitano, monoésteres de ácidos grasos de sorbitano, polietilenglicol 15-hidroxiestearato, polietilenglicol ésteres de ácidos grasos, ésteres de polioxietilen glicoles, aceites de ricino polietoxilados, poliglicerol ésteres de ácidos grasos, polietilenglicol éteres, poloxámeros, polioxietilen feniléteres o sus mezclas.

11. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de tensioactivos es de 1 a 50 veces en peso la cantidad de taxano.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, donde la cantidad total de tensioactivos es de 10 a 30 veces en peso la cantidad de taxano.

13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, donde la cantidad total de tensioactivos es de 15 a 20 veces en peso la cantidad de taxano.

14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el éster alquílico del ácido cítrico se selecciona del grupo formado por trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato, acetil tributil citrato, trimetil citrato, trihexil citrato, acetil trihexil citrato, trioctil citrato, acetil trioctil citrato o mezclas de ellos.

15. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de ésteres alquílicos del ácido cítrico es de 0,1 a 10 veces en peso la cantidad de taxano.

16. Composición farmacéutica según la reivindicación 15, donde la cantidad total de ésteres alquílicos del ácido cítrico es de 1 a 5 veces en peso la cantidad de taxano.

17. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad de etanol está comprendida entre 5% en peso y el 15% en peso.

18. Composición farmacéutica según la reivindicación 17, donde la cantidad de etanol está comprendida entre 7% en peso y el 12% en peso.

19. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos un ácido que ajusta el pH de la composición a un valor comprendido entre 2 y 6.

20. Composición farmacéutica según la reivindicación 19, donde el pH de la composición se ajusta a un valor comprendido entre 2,5 y 4,5.

21. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 19 ó 20, donde el ácido se selecciona del grupo formado por ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido benzoico, ácido benceno sulfónico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido diatrizoico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido hidracrílico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido pirúvico, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina, histidina, tirosina o mezclas de ellos.

22. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se presenta en forma de jeringa precargada, vial, ampolla, frasco o bolsa para perfusión.

23. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la administración parenteral se realiza mediante bolus, infusión y/o perfusión intravenosa.

24. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de tumores cancerosos.

25. Composición farmacéutica según la reivindicación 28, donde el tumor canceroso se selecciona del grupo formado por carcinoma de mama, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga, carcinoma de riñón, carcinoma de próstata, carcinoma de estómago, carcinoma de colon, carcinoma de páncreas, carcinoma de hígado, carcinoma de pulmón, sarcoma de Kaposi, melanoma, carcinoma de cuello, garganta y boca, carcinoma cerebral, glioblastoma y linfoma.

26. Composición para perfusión caracterizada porque es una microemulsión o microsuspensión obtenida por mezcla directa de la composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo acuoso adecuado para la perfusión intravenosa.

27. Composición para perfusión según la reivindicación 26, caracterizada porque el vehículo acuoso se selecciona del grupo formado por suero glucosado y suero salino.

28. Composición para perfusión según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 27, caracterizada porque el máximo de la curva de distribución del tamaño de las partículas de la microemulsión o microsuspensión está entre 0,2 nm y 40 nm.

29. Composición para perfusión según cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, caracterizada porque la concentración de taxano en la microemulsión o microsuspensión está comprendida entre 0,05 mg/ml y 1,2 mg/ml.


 

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