Composición Farmacéutica para un Inhibidor de Proteasa del Virus de la Hepatitis C.

Una composición farmacéutica líquida que comprende:

(a) un compuesto de fórmula (1):

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) uno o más lípidos farmacéuticamente aceptables; y

(c) uno o más tensioactivos hidrófilos farmacéuticamente aceptables.

Composición Farmacéutica para un Inhibidor de Proteasa del Virus de la Hepatitis C

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere, en general, a una composición farmacéutica de un inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C, a métodos para usar esta composición para inhibir la replicación del virus de la hepatitis C (VHC) y para la tratamiento de una infección por VHC.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El compuesto (1) siguiente:

S Br

O NH MeO

N N

O H CO2HN

N O

O

O NH

O

(1)

(en lo sucesivo "Compuesto (1) " o "compuesto de fórmula (1) ") es conocido como un inhibidor potente y selectivo de la serina proteasa NS3 del VHC. El Compuesto (1) se incluye dentro del alcance de la serie de péptidos acíclicos de inhibidores del VHC descrita en los documentos US 6.323.180 y 7.514.557; y en la patente de Estados Unidos 7.585.845. El Compuesto (1) se describe específicamente como el Compuesto Nº 1055 en la patente de Estados Unidos 7.585.845, y como el Compuesto Nº 1008 en la patente de Estados Unidos 7.514.557. El Compuesto (1) puede prepararse de acuerdo con los procedimientos encontrados en las referencias citadas anteriormente. Formas preferidas del Compuesto (1) incluyen las formas cristalinas, en particular la forma de la sal sódica cristalina, que se puede preparar tal como se describe en la sección de ejemplos del presente documento.

El Compuesto (1) puede ser conocido también por la siguiente descripción alternativa de su estructura química, que es equivalente a la estructura antes descrita:

R2

L1 N

O B O

Un problema común entre los inhibidores de proteasa es que estos compuestos son lipófilos y tienen una baja solubilidad acuosa. Debido a la mala solubilidad acuosa, las preparaciones farmacéuticas sólidas y líquidas convencionales que contienen estos inhibidores no pueden absorberse por el paciente de una manera satisfactoria. De los diversos factores que pueden afectar a la biodisponibilidad de un fármaco cuando se administra por vía oral (que incluyen la solubilidad en agua, la absorción del fármaco a través del tracto gastrointestinal, la concentración de la dosificación y el efecto de primer paso) , la solubilidad acuosa con frecuencia se encuentra entre los factores más importantes. Los compuestos poco solubles en agua con frecuencia presentan una absorción errática o incompleta en el tracto digestivo, y por lo tanto producen una respuesta menor que la deseable.

El compuesto (1) es zwiteriónico y es capaz de formar sales con bases y ácidos fuertes. Intentos de identificar sales de dicho compuesto en formas sólidas, lo cual mejoraría sustancialmente la solubilidad acuosa y por lo tanto la biodisponibilidad, no han sido satisfactorios. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica de composiciones farmacéuticas del Compuesto (1) que tengan mejor biodisponibilidad.

Previamente se han presentado métodos de formulación de ciertos compuestos macrocíclicos lipófilos en formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, Cavanak, Patente de Estados Unidos Nº 4.388.307, describe la preparación de formulaciones emulsionadas de ciclosporinas disponibles en el mercado, y Hauer et. al, Patente de Estados Unidos Nº 5.342.625, y Meizner et al. documento WO 93/20833 describen la preparación de microemulsiones de ciclosporina y pre-concentrados de microemulsión. Komiya et. al, Patente de Estados Unidos Nº 5.504.068, describen además la preparación de una formulación tópica mejorada de ciclosporina.

Ejemplos de formulaciones "auto-emulsionantes" de compuestos lipófilos incluyen Lipari et al, documento WO 96/36316, que describen un pre-concentrado auto-emulsionante que comprende un compuesto llipófilo, succinato de d-alfa-tocoferil polietilenglicol 1000 (TPGS) y una fase lipófila. Gao et al., Patente de Estados Unidos Nº 6.121.313 describen una formulación auto-emulsionante de un inhibidor de proteasa de piranona que comprende el compuesto de piranona, una mezcla de mono-y di-glicéridos, uno o más disolventes y uno o más tensioactivos, y Gao et al, en la Patente de Estados Unidos Nº 6.231.887 B1 describen una formulación auto-emulsionante de un inhibidor de proteasa de piranona que comprende el compuesto de piranona, una amina, uno o más disolventes y uno o más tensioactivos. Crison et al. Patente de Estados Unidos Nº 5.993.858 describe una formulación de excipiente automicroemulsionante que comprende una emulsión que incluye un aceite u otro material lipídico, un tensioactivo y un co-tensioactivo hidrófilo.

Patel et al. Patente de Estados Unidos Nº 6.294.192 y 6.451.339, describe composiciones para la administración de un agente terapéutico hidrófobo que comprende un vehículo formado a partir de una combinación de un tensioactivo hidrófilo y un tensioactivo hidrófobo. Aylwin et al. Patente de Estados Unidos Nº 6.652.880 describe una composición farmacéutica líquida en la que el ingrediente activo se disuelve en un vehículo líquido que comprende un glicérido de un ácido graso de cadena larga y un tensioactivo lipófilo.

También se ha desarrollado un sistema de liberación de fármaco auto-emulsionante (SEDDS) para ciertos compuestos anti-VHC, como se describe en las Patentes de Estados Unidos 6.828.301 y 7.157.424 y en la Publicación de la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2004/0033959. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad en la técnica de una formulación farmacéutica del Compuesto (1) que esté suficientemente optimizada, sea suficientemente estable y esté biodisponible.

BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención soluciona los problemas mencionados anteriormente proporcionando una composición farmacéutica basada en lípidos del Compuesto (1) , adecuada para la administración oral a través de una cápsula rellena de líquido o semisólido. Las composiciones farmacéuticas basadas en lípidos de la presente invención constituyen un tipo de sistema de liberación de fármaco auto-emulsionante (en lo sucesivo "SEDDS") , y presentan una estabilidad y biodisponibilidad aceptables y por lo tanto son particularmente adecuadas para la liberación terapéutica del Compuesto (1) .

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden el Compuesto (1) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más lípidos y tensioactivos hidrófilos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones de la presente invención opcionalmente pueden incluir uno o más ingredientes adicionales, por ejemplo, disolventes hidrófilos, agentes solidificantes, antioxidantes, etc., farmacéuticamente aceptables, como se ha analizará con más detalle a continuación. Las composiciones farmacéuticas son líquidas o semisólidas y preferiblemente se encapsulan en una cápsula para administración oral.

Otro aspecto importante de la presente invención implica un método para tratar una infección por el virus de la hepatitis C en un mamífero por medio de la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica de la presente invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 muestra los resultados de un ensayo de disolución in vitro de tres formulaciones de acuerdo con la presente invención, que representa la cantidad en porcentaje de sal de Na del Compuesto (1) liberada/disuelta en función del tiempo.

La Figura 2 muestra las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto (1) en seis perros después de la dosificación de cinco formulaciones diferentes de sal de Na del Compuesto (1) .

La Figura 3 muestra las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto (1) en tres perros después de la dosificación de cinco formulaciones diferentes de sal de Na del Compuesto (1) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Definición de expresiones y convenciones usadas Los términos que no se definen de forma específica en la presente memoria deben tener el significado que les dan los expertos en la técnica a la luz de la descripción y el contexto. Sin embargo, tal como se utilizan en la memoria descriptiva, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y a ello se adhieren los siguientes convenios.

El término "aproximadamente" significa dentro de 20%, preferentemente dentro de 10% y más preferentemente dentro de 5% de un valor o intervalo determinado. Por ejemplo, "aproximadamente 10%" significa entre 8% y 12%, preferentemente entre 9% y 11% y más preferentemente entre 9, 5% y 10, 5%. Cuando el término "aproximadamente" está asociado con un intervalo de valores, por ejemplo, "de aproximadamente... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica líquida que comprende:

(a) un compuesto de fórmula (1) :

S Br

O NH MeO

N N

O H CO2H

N

N

O

O

O NH

O

(1)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) uno o más lípidos farmacéuticamente aceptables; y10 (c) uno o más tensioactivos hidrófilos farmacéuticamente aceptables;

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el compuesto del fórmula (1) está presente como la sal de sodio.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el compuesto de fórmula

(1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de 1 a 50% en peso.

4. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el lípido farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 20% a 70% en peso.

5. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el lípido farmacéuticamente aceptable se selecciona entre: ácidos grasos, mono-, di- o triglicéridos de cadena media o larga, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitol, vitaminas insolubles en agua, y mezclas de los mismos.

6. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo hidrófilo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de aproximadamente 70% en peso.

7. Un composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el tensioactivo hidrófilo farmacéuticamente aceptable se selecciona entre aceites vegetales polietoxilados, tocoferoles polietoxilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitol polietoxilados, sales biliares, lecitinas y mezclas de los mismos.

8. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que35 comprende además un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable se selecciona entre propilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol, glicerol, etanol, dimetil isosorbida, glicofurol, carbonato de propileno, dimetil-acetamida, agua o sus mezclas.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicaciones 8 ó 9, en la que el disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable está presente en una cantidad de hasta 30% en peso.

11. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que

después de la dilución con una solución acuosa a una relación entre solución acuosa y composición de 100:1 en peso, la composición forma una dispersión acuosa que tiene una absorbancia mayor que aproximadamente 1, 0 a una longitud de onda de aproximadamente 400 nm.

12. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:

(A)

(a) de 5% a 30% en peso de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del10 mismo;

(b) de 30% a 60% en peso de un lípido farmacéuticamente aceptable;

(c) de 20% a 50% en peso de un tensioactivo hidrófilo farmacéuticamente aceptable;

(d) opcionalmente hasta 30% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable;

o 15 (B)

(a) de 10% a 20% en peso de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) de 40% a 50% en peso de un lípido farmacéuticamente aceptable;

(c) de 25% a 35% en peso de un tensioactivo hidrófilo farmacéuticamente aceptable;

(d) de 5% a 15% en peso de un tensioactivo hidrófilo farmacéuticamente aceptable; o (C)

(a) de 5% a 30% en peso de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

(b) de 30% a 60% en peso de un lípido farmacéuticamente aceptable seleccionado entre ácidos grasos, mono-, di-o triglicéridos de cadena media o larga, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitol, vitaminas insolubles en agua y mezclas de los mismos;

(c) de 20% a 50% en peso de un tensioactivo hidrófilo farmacéuticamente aceptable seleccionado entre aceites vegetales polietoxilados, tocoferoles, polietoxilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitol polietoxilados, sales biliares, lecitinas y mezclas de los mismos.

(d) opcionalmente hasta 30% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable seleccionado entre propilenglicol, polipropilenglicol, polietilenglicol, glicerol, etanol, dimetil isosorbida, glicofurol, carbonato de propileno, dimetil acetamida, agua o mezclas de los mismos;

o (D)

(a) de 10% a 20% en peso de un compuesto de fórmula (1) en forma de la sal de sodio;

(b) de 40% a 50% en peso de un lípido farmacéuticamente aceptable seleccionado entre

monoglicéridos de ácidos grasos caprílico y cáprico; diglicéridos de ácidos grasos caprílico y 40 cáprico y mezclas de los mismos;

(c) de 25% a 35% en peso de un tensioactivo hidrófilo farmacéuticamente aceptable seleccionado entre succinato de tocoferil polietilenglicol, aceite de ricino hidrogenado polioxi.

4. aceite de ricino hidrogenado y polioxil 35 aceite de ricino y mezclas de los mismos;

(d) de 5% a 10% en peso de un disolvente hidrófilo farmacéuticamente aceptable seleccionado entre 45 propilenglicol, polietilenglicol, etanol, agua y mezclas de los mismos.