COMPOSICION FARMACEUTICA DE IBUPROFENO, TRAMADOL Y UN AMINOACIDO BASICO, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION Y UTILIZACION DE LA MISMA.

Composición farmacéutica de ibuprofeno, tramadol y un aminoácido básico,

procedimiento para su preparación y utilización de la misma.La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de ibuprofeno, tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un aminoácido básico seleccionado de entre arginina, lisina y sus mezclas para su administración por vía oral, a un procedimiento para su preparación y a su utilización, en particular, para el tratamiento del dolor crónico o agudo de intensidad de moderada a severa, de la inflamación, la fiebre y/o de otras dolencias en las que tradicionalmente se emplea ibuprofeno y/o tramadol

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200901823.

Solicitante: FARMALIDER, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: MADRID.

Inventor/es: JIMENEZ REDONDO,ANA, SANZ MENENDEZ,NURIA, GOMEZ CALVO,ANTONIA, MARTINEZ ALZAMORA,FERNANDO, MUÑOZ RUIZ,ANGEL, HERNANDEZ HERRERO,GONZALO.

Fecha de Solicitud: 4 de Septiembre de 2009.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 14 de Noviembre de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/137 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/192 A61K 31/00 […] › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
  • A61K31/198 A61K 31/00 […] › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).

Clasificación PCT:

  • A61K31/137 A61K 31/00 […] › Arilalquilaminas, p. ej. Anfetamina, epinefrina, salbutamol, efedrina.
  • A61K31/192 A61K 31/00 […] › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
  • A61K31/198 A61K 31/00 […] › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
  • A61P25/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).

PDF original: ES-2356762_B1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica de ibuprofeno, tramadol y un aminoácido básico, procedimiento para su preparación y utilización de la misma. Campo de la técnica La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de ibuprofeno, tramadol y un aminoácido básico para su administración por vía oral, a un procedimiento para su preparación y a su utilización, en particular, para el tratamiento del dolor crónico o agudo de intensidad de moderada a severa, de la inflamación, la fiebre y/o de otras dolencias en las que tradicionalmente se emplea ibuprofeno y/o tramadol. Estado de la técnica La Denominación Común Internacional DCI del ibuprofeno es ácido (±)-2-(4-isobutilfenil)propiónico (Index Merck, Edición 12ª, No. 4925). El ibuprofeno es un anti-inflamatorio no esteroideo (de los comúnmente denominados AINE) con actividad analgésica, anti-pirética y anti-inflamatoria. Desde hace años se vienen comercializando composiciones farmacéuticas de ibuprofeno, las cuales, en general, contienen ibuprofeno en su forma racémica. Es conocido que el enantiómero activo del ibuprofeno es la forma (S), aunque se ha comprobado que los mamíferos poseen una isomerasa capaz de convertir la forma (R) en la forma activa (S). Desde 1976 son conocidas sales de ibuprofeno con arginina y lisina. Por ejemplo, en la patente española ES 435416 se describe la preparación de sales de ibuprofeno con lisina y con arginina, indicándose que éstas sales son moderadamente solubles. También se han descrito diversas composiciones específicas que comprenden una mezcla de ibuprofeno y alguno de los aminoácidos básicos arginina o lisina. Generalmente, dichas composiciones, para solventar los problemas de estabilidad y/o solubilidad, deben cumplir determinadas condiciones estrictas. Así, la patente estadounidense US 4.834.966 describe composiciones de ibuprofeno en forma de granulado para solución oral que se caracterizan por una total solubilidad; sin embargo, para ello deben contener del 33-46% de ibuprofeno, del 34-51% de L-arginina, del 9-29% de bicarbonato sódico; la proporción molar entre arginina e ibuprofeno debe estar comprendida entre 1,1 y 1,5 y la proporción en peso entre bicarbonato sódico e ibuprofeno debe estar comprendida entre 0,25 y 0,75. Se aportan datos que muestran que estas composiciones presentan una mayor absorción y un inicio más rápido del efecto analgésico. La solicitud de patente europea EP 0 710 108 A1 describe composiciones farmacéuticas líquidas para la administración oral que son estables física y químicamente a lo largo del tiempo, presentando un exceso de arginina. En particular, dichas composiciones consisten en arginina e ibuprofeno, donde la proporción molar entre ambos debe estar comprendida entre 1,1 y 1,5 y la concentración de ibuprofeno es igual o superior a 200 mg/ml, con excipientes opcionales. Se cree que el ibuprofeno, como la mayoría de AINEs, ejerce su acción analgésica mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), principal responsable de la síntesis de prostaglandinas. Sin embargo, existen diversas variantes de dicha enzima. La ciclooxigenasa-1 (COX-1) es una enzima constitutiva que protege la mucosa gástrica en condiciones normales y la ciclooxigenasa-2 (COX-2) es una enzima inducible que está principalmente implicada en la inflamación. El ibuprofeno inhibe tanto la ciclooxigenasa-2 (COX-2) como la ciclooxigenasa-1 (COX-1). Por ello, la acción analgésica, antipirética y anti-inflamatoria del ibuprofeno se atribuye a la inhibición de la COX-2. Aunque el ibuprofeno es más seguro que otros AINEs, también produce lesiones gástricas y sangrado gástrico. Estos efectos adversos del ibuprofeno sobre el tracto gastrointestinal se atribuyen a la inhibición de la COX-1. Recientemente se ha demostrado que la combinación ibuprofeno-argininato causa menores efectos adversos gastrointestinales que el ibuprofeno solo (Dig. Dis. Sci. 2004 Sep; 49(9): 1538-44). Una posible explicación es que es se ha descubierto que la molécula de óxido nítrico (NO) puede contribuir a proteger la mucosa gástrica y es bien conocido que la L-arginina es un sustrato para la NO-sintasa y, en consecuencia, aumenta la síntesis de NO. La Denominación Común Internacional del tramadol (DCI) es (±)-cis-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil) ciclohexanol. Este compuesto se describe específicamente en la patente estadounidense Nº 3.652.589. El tramadol es un analgésico que actúa a nivel central. Se emplea en el tratamiento del dolor moderado a severo, de origen crónico o agudo. También puede utilizarse como analgésico preoperatorio, como complemento de la anestesia quirúrgica y en procedimientos de exploración diagnóstica que cursen con dolor. El mecanismo de acción por el que el tramadol ejerce su efecto analgésico no es ni completamente opioide ni completamente no opioide. Se trata de un mecanismo de acción dual, ya que, por un lado, actúa sobre los receptores µ-opioides, a los que se une con baja afinidad, y, por otro lado, inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina, con lo que aumenta la concentración de estos neurotransmisores en zonas localizadas del cerebro, disminuyendo el umbral del dolor (J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992 Jan; 260(1): 275-85). Así, con frecuencia se ha calificado al tramadol como analgésico opiode atípico. 2 ES 2 356 762 A1 El tramadol tiene una acción entre 5 y 10 veces menos potente que la morfina. Es bien conocido que los opiodes típicos, tales como la morfina, producen unos efectos secundarios no deseables característicos, por ejemplo depresión respiratoria, estreñimiento y sedación. Ventajosamente, dichos efectos son mucho menos pronunciados y menos comunes cuando se emplea tramadol. Aunque inicialmente se pensó que presentaba un bajo potencial de abuso, más recientemente se han reportado algunos casos de efectos adversos, incluyendo de abuso, en pacientes opiode-dependientes (J. Anal. Toxicol. 1997 Nov-Dec; 21(7): 529-37). Los efectos adversos más comunes del tramadol son náuseas, vómitos, sudoración y estreñimiento. Son interesantes las combinaciones de principios activos con actividad analgésica (tales como opioides, AINES, etc.), con distinto mecanismo de acción y que presentan efectos sinérgicos, de modo que permiten lograr el efecto analgésico deseado empleando una menor cantidad de principios activos, reduciendo así los efectos adversos. Se ha descrito el uso combinado de diversos analgésicos, entre ellos de tramadol e ibuprofeno, en odontología (Current. Therapeutic Research vol. 49, No. 3, Marzo 1991 y Anesth. Prog. 53: 78-82 2006). También se han descrito composiciones que comprenden combinaciones de analgésicos, tales como paracetamol con codeína o paracetamol con dextropropoxifeno. Asimismo, se han descrito composiciones que comprenden combinaciones con tramadol. Por ejemplo, la solicitud internacional WO 93/04675 A1 describe una combinación de tramadol y acetaminofeno, siendo el acetaminofeno un analgésico y antipirético no considerado como un AINE por su reducida actividad anti-inflamatoria. En la solicitud de patente europea EP 0 546 676 A1 se describen composiciones que comprenden un material de tramadol, incluyendo su derivado N-óxido y su derivado O-desmetilado y mezclas de los mismos, con un anti-inflamatorio no esteroideo (AINE), en particular, con ibuprofeno. En estas dos solicitudes de patente no se describe específicamente ninguna composición farmacéutica de la combinación, simplemente se ejemplifican soluciones acuosas con Tween ® 80 y diferentes proporciones de tramadol y paracetamol o ibuprofeno para ser inyectadas en ratones. En la solicitud internacional WO 2008/092219 A2 se describe una combinación de tramadol y ketoprofeno. En esta solicitud se proporciona una única composición que contiene tramadol y ketoprofeno en la que ambos principios activos no están aislados el uno del otro, y se demuestra que se trata de una composición inestable debido a la interacción de ambos principios activos (ejemplo 8 y 9 de WO 2008/092219 A2). Por ello, en dicho documento se propone como solución una composición que comprende los principios activos aislados el uno del otro o su administración en formas farmacéuticas separadas. Por otro lado, aunque aparentemente la combinación de ibuprofeno con arginina o lisina en unas composiciones determinadas puede comportar efectos beneficiosos respecto a la actividad del ibuprofeno, no se han encontrado descritas en la literatura composiciones específicas que comprendan la combinación tramadol y L-arginina. De hecho, su combinación de acuerdo con lo descrito en la literatura sería desaconsejable, a la vista, por ejemplo, del artículo de Ipek Yalcin y col. (Pharmacology Biochemistry and Behavior 80 (2005) 69-75), quienes concluyeron que sus resultados indicaban que la L-arginina disminuye el efecto analgésico del... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Composición farmacéutica para su administración por vía oral caracterizada porque comprende tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ibuprofeno y un aminoácido básico seleccionado entre arginina, lisina y sus mezclas, donde la proporción molar entre el aminoácido y el ibuprofeno se encuentra comprendida en el intervalo de 0,9:1 a 1,1:1. 2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque el aminoácido básico es arginina. 3. Composición según la reivindicación 2, caracterizada porque el aminoácido básico es L-arginina. 4. Composición según la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque el ibuprofeno se selecciona de entre el grupo consistente en (R,S)-ibuprofeno y (S)-ibuprofeno. 5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque comprende tramadol en forma de clorhidrato. 6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque comprende una proporción molar entre arginina e ibuprofeno de 1:1. 7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma sólida, que contiene las siguientes cantidades de ibuprofeno y de tramadol: - de 50 a 800 mg de (R,S)-ibuprofeno, o una cantidad terapéuticamente equivalente de (S)-ibuprofeno, y - de 20 a 300 mg de tramadol, o una cantidad terapéuticamente equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma líquida, que contiene las siguientes cantidades de ibuprofeno y de tramadol: - de 20 mg/ml a 200 mg/ml de (R,S)-ibuprofeno, o una cantidad terapéuticamente equivalente de (S)-ibuprofeno, y - de 20 mg/ml a 200 mg/ml de tramadol, o una cantidad terapéuticamente equivalente de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, que comprende como únicos principios activos: - 400 mg de (R,S)-ibuprofeno, o una cantidad terapéuticamente equivalente de (S)-ibuprofeno, - 340 mg de arginina y - 75 mg de clorhidrato de tramadol a) en una unidad de dosis, si es una composición sólida o b) por cada 2 a 6 ml, si es una composición líquida. 10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, cuya forma farmacéutica se selecciona de entre el grupo consistente en un granulado para solución oral, una solución oral y un comprimido. 11. Procedimiento para la preparación de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende mezclar tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, ibuprofeno y dicho aminoácido básico con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 12. Procedimiento según la reivindicación 11, donde dicha composición se encuentra en forma de granulado para solución oral, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) granular el ibuprofeno con una solución de tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un aglutinante, b) secar el granulado, c) mezclar el granulado seco con arginina. 13 ES 2 356 762 A1 13. Procedimiento según la reivindicación 11, donde dicha composición se encuentra en forma de solución oral, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) disolver el tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad suficiente de agua, b) añadir posteriormente un aminoácido básico seleccionado entre arginina y lisina hasta total dispersión y c) añadir posteriormente el ibuprofeno hasta total disolución. 14. Procedimiento según la reivindicación 11, donde dicha composición se encuentra en forma de comprimido, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) mezclar el tramadol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables e ibuprofeno, b) granular la mezcla obtenida en el paso anterior con una solución de un aglutinante, c) secar el granulado obtenido, d) mezclar el granulado seco con arginina, e) comprimir. 15. Utilización de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de al menos una dolencia seleccionada de entre dolor, inflamación y fiebre o cualquier otra dolencia que pueda aliviarse con ibuprofeno y/o tramadol. 16. Utilización según la reivindicación 15, caracterizada porque dicho dolor es un dolor crónico o agudo de intensidad moderada a severa. 17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, caracterizada porque el dolor se selecciona de entre el grupo consistente en cefalea, odontalgia, otalgia, dismenorrea, migraña, dolor muscular, dolor articular, osteoartritis, dolor neuropático, dolor post-traumático, dolor post-quirúrgico y dolor oncológico. 14 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA

 

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