Composición farmacéutica de fenofibrato que presenta una biodisponibilidad elevada y procedimiento para su preparación.

Composición de fenofibrato que presenta una disolucióin de at menos un 10% en 5 minutos,

20% en 10 minutos,50% en 20 minutos y 75% en 30 minutos, medida conforme al metodo de la paleta giratoria a 75 vueltas/minutosegún la Farmacopea Europea, en un medio de disolución constituido pot 1.200 ml de agua a la que se ha afiadidoun 2% en peso de polisorbato 80, o por 1.000 ml de agua a la que se ha afiadido lauril sulfato de sodio 0,025 molar.

Composición farmacéutica de fenofibrato que presenta una biodisponibilidad elevada y procedimiento para su preparación.

La presente invención tiene por objeto una nueva composición farmacéutica que presenta una biodisponibilidad elevada en virtud de una disolución superior, y a su procedimiento de preparación. La presente invención se refiere más en particular a una composición farmacéutica destinada a una administración por vía oral, que contiene un principio activo de baja solubilidad acuosa.

Numerosos principios activos tienen el inconveniente de presentar una baja solubilidad en medio acuoso, así como presentar un perfil de disolución insuficiente y por consiguiente una baja biodisponibilidad en el organismo tras su administración oral. La dosis terapéutica que debe ser administrada debe ser así aumentada para obviar este inconveniente. Este es el caso, en especial, de numerosos principios activos hipolipemiantes, tales como los pertenecientes a la familia de los fibratos. El fenofibrato es un hipolipemiante bien conocido de la familia de los fibratos que se comercializa en diversas dosificaciones (100 Y 300 mg, por ejemplo SecaliP®) , pero bajo una forma que conduce a una baja biodisponibilidad del principio activo. En efecto, debido a su baja hidrosolubilidad, el fenofibrato es mal absorbido a nivel del tubo digestivo, y presenta por consiguiente una biodisponibilidad incompleta, irregular y con frecuencia variable de un individuo a otro.

Para mejorar el perfil de disolución del fenofibrato y su biodisponibilidad, y reducir as! la dosis que debe ser administrada, sería útil aumentar su disolución de manera que pueda alcanzar un nivel próximo al 100%.

Además, para comodidad del paciente, resulta ventajoso buscar una forma galénica que no necesite más que una sola toma por día que permita un efecto idéntico al obtenido mediante múltiples tomas.

Un procedimiento que pretende mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato, ha sido descrito en el Patente EP-A-O 330 532. Esta Patente describe el efecto de la co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo, por ejemplo el lauril sulfato de sodio, para mejorar la solubilidad del fenofibrato y aumentar así su biodisponibilidad. Esta Patente enseña que la co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo sólido permite mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato de forma significativamente más importante que la mejora que se obtendría ya sea por adición de un agente tensioactivo, ya sea micronizando únicamente el fenofibrato, o ya sea incluso mezclando íntimamente el fenofibrato y el tensioactivo micronizados por separado. El método de disolución utilizado consiste en la técnica convencional de paleta giratoria (Farmacopea Europea) : la cinética de disolución del producto se mide en un volumen fijo de medio de disolución, agitado mediante un dispositivo estandarizado; se ha realjzado asimismo un ensayo con una técnica alternativa a la Farmacopea Europea, a saber el método de la célula de flujo continuo.

Este procedimiento conforme a la Patente EP-A-O 330 532 conduce a una nueva forma galénica en la que el producto activo, co-micronizado con un tensioactivo sólido, presenta una disolución de fenofibrato mejorada, cuya biodisponibilidad se ha incrementado, lo que permite, a igual eficacia, una disminución de la dosis diaria del medicamento: respectivamente 67 mg y 200 mg en lugar de 100 mg y 300 mg.

Sin embargo, el procedimiento de preparación según esta Patente, no es totalmente satisfactorio en la medida en que no conduce a una biodisponibilidad completa del principio activo, y presenta diversos inconvenientes. La técnica de co-micronización del fenofibrato con un tensioactivo sólido, mejora ciertamente la disolución de este principio activo, pero esa disolución sigue siendo incompleta.

Existe por tanto una necesidad de mejorar la biodisponibilidad del fenofibrato de modo que se alcance, en tiempos muy cortos, un nivel próximo al 100% (o, en su caso, superior a los límites siguientes: 10% en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos, y 75% en 30 minutos, en un medio constituido por 1.200 mi de agua adicionada con un 2% de Polisorbato 80, o por 1.000 mi de agua adicionada con lauril sulfato de sodio 0, 025 molar, con una velocidad de rotación de la paleta de 75 vueltas/minuto) , y esto incluso cuando se utilizan medios de disolución con bajo contenido de tensioactivo.

La peticionaria ha puesto de manifiesto, de forma sorprendente, que es posible resolver este problema mediante un nuevo procedimiento de preparación de una composición farmacéutica por pulverización de una suspensión de principio activo sobre un soporte inerte hidrosoluble. La presente invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas así preparadas.

Se conoce ya la utilización de polímero, tal como la polivinilpirrolidona, para la fabricación de comprimidos, a concentraciones del orden de 0, 5 a 5% en peso, como máximo al 10% en peso. En este caso, la polivinilpirrolidona se utiliza como ligante. De igual modo, se conoce la utilización de polímero tal como la hidroximetilpropilmetilcelulosa como ligante de granulación. Así, el documento EP-A-O 519144 describe bolitas de una sustancia muy poco soluble, el omeprazol, que se obtienen por pulverización sobre bolitas inertes, en un granulador de lecho fluidizado, de una dispersión o suspensión de principio activo en una solución que contiene el citado polímero. Sin embargo, aún más, el polímero (HPMC y HIC) , no se utiliza más que como ligante de granulación, en una cantidad de alrededor del 50% en peso del peso del principio activo, todo lo cual, teniendo en cuenta la presencia de bolitas inertes de gran tamaño (alrededor de 700 IJm) y la cantidad total final, conduce a valores finales de principio activo y de polímero muy bajos, del orden de apenas algún % del peso de la bolita final recubierta. Por último, se apreciará que la dimensión de las bolitas inertes en este documento es bastante alta, lo que en el caso del fenofibrato conduciría a un volumen final de la formulación mucho más grande para una administración facilitada por vía oral.

Se conoce también la utilización de polímero, tal como la polivinilpirrolidona, para la fabricación de "dispersiones sólidas", obtenidas en general por co-precipitación, co-fusión o mezcla en fase liquida seguida de un secado. Se trata en este caso de una fijación del principio activo en micropartículas aisladas sobre la polivinilpirrolidona, lo que evita los problemas de un mal mojado del sólido, y de re-aglomeración de las partículas. El artículo "Stable Solid Dispesion System Against Humidity", de Kuchiki et al., Yakuzaigaku, 44, núm. 1, 31-37 (1984) , describe una técnica de ese tipo para la preparación de dispersiones solidas que utilizan la polivinilpirrolidona. Las cantidades de PVP son también aquí muy importantes, y las relaciones de principio activo sobre PVP están comprendidas entre 1/1 y 1/20. En este caso, sin embargo, no existe soporte inerte.

Se conoce también, a partir del documento WQ-A-96 01621, una composición con efecto de retardo, que comprende un núcleo inerte (sílice en todos los ejemplos) revestido con una capa que comprende el principio activo en mezcla con un polimero hidrófilo, estando comprendida la relación ponderal de principio activo/polimero entre 10/1 y 1/2, Y estando comprendida la relación ponderal de principio activo/núcleo inerte entre 5/1 y 1/2, con una capa externa para conferir el efecto de retardo. Estas composiciones pueden estar comprimidas. El polímero hidrófilo puede ser la polivinilpirrolidona. Este documento describe también un procedimiento de preparación de esta composición; por ejemplo, en un granulador de lecho fluidizado, se pulveriza una dispersión de principio activo en una solución de polímero sobre núcleos inertes. Este documento solamente trata de composiciones con efecto retardo, siendo el problema técnico a resolver según este documento, la compresión sin causar daños a la capa externa que confiere el efecto retardo.

Sin embargo, nada de lo existente en el estado de la técnica enseña ni sugiere el contenido de la presente invención.

Así, la presente invención proporciona una composición de fenofibrato de liberación inmediata, que comprende:

(a) un soporte inerte hidrosoluble recubierto con al menos una capa que contiene fenofibrato en forma micronizada con un tamaño inferior a 20 IJm, un polímero hidrófilo y eventualmente un tensioactivo; representando el citado polímero hidrófilo al menos el 20% en peso de los pesos del elemento a) ; y,

(b) eventualmente, una o varias fase (s) o capa (s) externa (s) .... [Seguir leyendo]

1. Composición de fenofibrato que presenta una disolución de al menos un 10% en 5 minutos, 20% en 10 minutos, 50% en 20 minutos y 75% en 30 minutos, medida conforme al método de la paleta giratoria a 75 vueltas/minuto según la Farmacopea Europea, en un medio de disolución constituido por 1.200 mi de agua a la que se ha añadido un 2% en peso de polisorbato 80, o por 1.000 mi de agua a la que se ha añadido lauril sulfato de sodio 0, 025 molar.

2. Composición según la reivindicación 1, que presenta una disolución de al menos un 18, 9% en 5 minutos, al

menos un 67, 1% en 10 minutos, al menos un 89, 7% en 20 minutos, y al menos un 95, 9% en 30 minutos.

3. Composición según la reivindicación 1, con una disolución de hasta un 18, 9% en 5 minutos, hasta un 67, 1% en 10 minutos, hasta un 89, 7% en 20 minutos, y hasta un 95, 9% en 30 minutos.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el medio de disolución está constituido por 1.200

mi de agua a la que se ha añadido un 2% en peso de polisorbato 80. 5. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, en la que los valores de disolución han sido obtenidos para una composición que contiene 200 mg de fenofibrato.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de comprimido. 7. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, en forma de granulados dentro de una cápsula. 8. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene una dosis diaria inferior a 200 mg de

fenofibrato. 9. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 8, que corresponde a una única toma por día. 10. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el fenofibrato está micronizado. 11. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende un polímero hidrófilo. 12. Composición según la reivindicación 11, en la que el polímero hidrófilo es la polívinilpirrolídona, con preferencia

la que presenta un peso molecular comprendido entre 10.000 Y 100.000.

13. Composición según una de las reivindicaciones 10 a 12, en la que el polímero hidrófilo representa al menos un 20% en peso, con preferencia desde un 20% hasta un 60% en peso.

14. Composición según una de las reivindicaciones 10 a 13, en la que la relación ponderal de fenofibrato/polímero hidrófilo está comprendida entre 1/10 Y 4/1, con preferencia entre 1/2 y 2/1.

FIGURA 1 Nº solicitud12/09/2013F.OEPM10/09/2013F.Efectiva

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FtGURA 2 Nº solicitud12/09/2013F.OEPM10/09/2013F.Efectiva

• -ó -. Comprimidos In.enelon C2x100mg) -Normal'p pro (200mg, -o-Llpanthyl 200M -M-F.noflbrato Ratlopharm (2x100mgl

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