Composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes agudos para administración sublingual o intranasal,

que comprende una mezcla pedida de micropartículas esencialmente libre de agua, al menos de un agente farmacéuticamente activo adherido a la superficie de las partículas del portador, dichas partículas siendo considerablemente mayores que dichas micropartículas y siendo insolubles o poco solubles en agua, y un agente que promueve la bioadhesión y/o mucoadhesión adherido a la superficie de las partículas del portador.

Composición farmacéutica de efecto rápido.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de acción rápida para la administración sublingual o intranasal de un agente farmacéutico, a un método para preparar tal composición, y al uso de tal composición para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos.

Antecedentes de la invención

Los trastornos agudos y/o severos son causa común de tratamiento o de hospitalización de emergencia. Uno de los trastornos más comunes de este tipo es el dolor agudo o intenso. En pacientes de cáncer, el dolor es usualmente tratado con fármacos no esteroideos anti-inflamatorios (FNEAF) y opiáceos solos o en combinación. Los pacientes con dolor por cáncer que requieren opioides reciben por lo general opioides de liberación lenta (morfina o ketobemidona o fentanil intradérmico de lenta liberación). Una característica distintiva del dolor en el cáncer son los períodos de analgesia inadecuada (dolor intenso). Más a menudo estos son debidos a un incremento en la actividad física del paciente. Sin embargo, el tratamiento del dolor intenso mediante administración de dosis incrementadas dependientes del tiempo de analgésicos de larga duración causa efectos secundarios adversos tales como un exceso de sedación, náuseas, y estreñimiento.

Otros trastornos y afecciones que requieren un tratamiento de acción rápida son, por ejemplo, el edema pulmonar, reflujo gastroesofágico, insomnio y nefrolitiasis.

Las formulaciones orales, rectales, intranasales o sublinguales actualmente disponibles tienen tiempos de inicio relativamente largos o características irregulares de absorción que no son adecuados para controlar trastornos agudos.

Las afecciones de dolor agudo operativo/post-operativo o traumático/post-traumático así como el dolor debido a una enfermedad severa (p. ej infarto de miocardio, nefroliatisis, etc.) son por lo general tratadas con analgésicos opioides que son administrados parenteralmente (mediante administración intravenosa o intramuscular) para obtener un rápido inicio de analgesia. En tales casos, las alternativas orales de comienzo rápido son de interés terapéutico considerable. También para el tratamiento de otros trastornos agudos, es de considerable interés proporcionar composiciones terapéuticas de acción rápida que puedan ser administradas oralmente o vía intranasal en vez de parenteral o rectalmente.

Sin embargo, muchos agentes farmacéuticamente activos que serían ventajosos para administrarse oralmente no son adecuados para ser tragados. Pueden, por ejemplo, ser desactivados por los líquidos gastrointestinales, tener una acción lenta debido a una baja solubilidad en medio acuoso, o ser muy susceptibles al metabolismo por enzimas gastrointestinales y tener propiedades escasas de absorción, como es ejemplificado para las hormonas peptídicas. Por lo tanto es más preferible disponer para que el componente activo sea tomado por las membranas mucosas de la cavidad oral o nasal. Para la cavidad bucal, la vía más preferida de administración es por la ruta sublingual. En esta administración, una dosis unitaria de la composición farmacéutica es colocada bajo la lengua, y el componente activo es absorbido a través de las membranas mucosas circundantes. Sin embargo, con esta vía de administración, el riesgo de que el paciente trague el medicamento al tragar la saliva es bien conocido.

Para el tratamiento del dolor agudo puede usarse fentanil, N-(1-fenetil-4-piperidil)-propioanilida, o una de su sales farmacéuticamente aceptables. Este compuesto es un opioide agonista y comparte muchos de los efectos farmacodinámicos de los opiáceos como la morfina y la meperidina. Sin embargo, comparado con estos opiáceos, el fentanil exhibe poca actividad hipnótica, raramente induce liberación de histamina, y la depresión respiratoria es más efímera. El fentanil está disponible comercialmente para administración intravenosa, intrabucal (pastilla-transmucosal) e intradérmica.

Después de la administración parenteral del fentanil, la acción analgésica es más rápida y menos prolongada que la de la morfina y la meperidina. El inicio de la analgesia después de una administración i.v. es rápido. La analgesia máxima es obtenida en unos pocos minutos. Después de la administración intrabucal por una pastilla, el consumo de la pastilla es completo por lo general en 30 minutos y el máximo de las concentraciones plasmáticas aparece después de alrededor de 20 minutos, como descrito por p. ej. Farrar et al., J. Natl. Cancer Inst, 1998, 90 (8), p. 611-616. La analgesia es aparente dentro de 5-15 minutos y alcanza su punto máximo alrededor de los 20-50 minutos. Mientras esto es una mejora sobre la administración oral para la absorción gastrointestinal, un inicio más rápido de la analgesia sería un beneficio sustancial para el paciente. Además, cantidades sustanciales de fentanil administrado por pastilla son tragadas por el paciente. Esto no es deseable y resulta en la administración de cantidades excesivas del fármaco, lo que puede dar lugar a efectos secundarios.

Objetos de la invención

Es un objeto de la invención proporcionar el tratamiento de trastornos agudos mediante administración vía oral o intranasal de al menos un agente farmacéuticamente activo en una manera que aumente los niveles farmacológicamente efectivos en plasma de dicho agente o agentes en corto tiempo después de su administración.

Es otro objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica conveniente para ese propósito.

Es un objeto adicional de la invención proporcionar un método para hacer tal composición.

Es un objeto adicional de la invención proporcionar un uso de un medicamento para administración sublingual o intranasal conteniendo una dosis fisiológicamente eficaz de al menos un compuesto farmacéuticamente activo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos.

Descripción del dibujo

La única figura del dibujo muestra el resultado de un ensayo de la fuerza bioadherente de una composición de acuerdo a la invención. Es un diagrama que muestra el máximo de resistencia a la tracción contra la concentración.

Resumen de la invención

De acuerdo a la invención, el tratamiento vía oral de trastornos agudos comprende la administración sublingual de una mezcla ordenada que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo. Dicho agente o agentes son administrados sublingualmente en combinación con un compuesto promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia. En la misma manera, la misma composición es también útil para la administración intranasal.

Además según la invención, se provee también una composición farmacéutica de dosis única para administración sublingual o intranasal, que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo. Dicha composición también contiene un compuesto promotor de la bioadherencia o la mucoadherencia. Esta composición reduce la absorción errática del fármaco por la saliva tragada y permite la administración de pequeñas cantidades de dicho agente o agentes. Por lo tanto, reduce considerablemente el riesgo de efectos secundarios y la variación intrapaciente así como interpaciente de la respuesta terapéutica. Así el riesgo de la acumulación del fármaco es reducido, haciendo la preparación farmacéutica apropiada para dosis repetidas en pacientes que sufren trastornos agudos.

La cantidad de agente o agentes activos contenidos en la composición farmacéutica de la invención es obviamente dependiente de un número de factores, que deben ser evaluados por el médico del tratamiento. Entre estos factores pueden ser mencionados el agente específico usado y el tipo de trastorno tratado, el estado médico del paciente, y otros.

Cuando se usa fentanil para el tratamiento del dolor agudo o intenso, la composición de la invención debería contener de 0,05 hasta 20 por ciento en peso de fentanil o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Más preferentemente, las composiciones contienen de 0,05 a 5 por ciento en peso de fentanil, y sobre todo de 0,1 a 1 por ciento en peso. Los contenidos también pueden ser expresados como la cantidad de fentanil en una dosis unitaria de la composición, como una pastilla. En este caso, una dosis...

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos agudos por administración sublingual o intranasal, que comprende una mezcla ordenada de micropartículas esencialmente libre de agua de al menos un agente farmacéuticamente activo adherido a las superficies de partículas portadoras, dichas partículas siendo sustancialmente mayores que dichas micropartículas y siendo insolubles o poco solubles en agua, y un agente promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia adherido a la superficie de las partículas portadoras, en la que las partículas portadoras comprenden al menos un material seleccionado entre el grupo que consiste de polímeros farmacéuticamente aceptables, una sal inorgánica farmacéuticamente aceptable seleccionada de fosfato bicálcico dihidratado y mezclas o calidades co-procesadas de estos materiales

2. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1, en la que las micropartículas de dicho agente o agentes activo(s) tienen un diámetro medio en base al peso menor de 10 μm.

3. Una composición de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, en la que el diámetro medio de tamiz de las partículas portadoras es menor que 750 μm, preferentemente de 50 a 500 μm.

4. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que las partículas portadoras comprenden un material frágil que se fragmentará fácilmente cuando sea comprimido.

5. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que las partículas portadoras contienen de 0,1 a 40 por ciento en peso del agente promotor de bio/mucoadherencia, preferentemente desde 2 a 25 por ciento en peso, en base a la composición total.

6. Una composición de acuerdo a la reivindicación 5, en la que el agente promotor de bio/mucoadherencia es seleccionado del grupo que consiste de polímeros reticulados, polímeros acrílicos, derivados de celulosa, polímeros naturales que tienen propiedades bio/mucoadherentes, y mezclas de ellos.

7. Una composición de acuerdo a la reivindicación 6, en la que el agente promotor de bio/mucoadherencia es seleccionado del grupo que consiste de derivados de celulosa y que comprende hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, sodio carboximetil celulosa, metil celulosa, etil hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa y goma de celulosa modificada; croscarmelosa; almidón modificado; polímeros acrílicos que comprenden carbómero y sus derivados; óxido de polietileno; quitosana; gelatina; alginato de sodio; pectina; escleroglucano; goma xantana; goma guar; poli - co-(metilvinil éter - anhídrido maleico); y mezclas de éstos.

8. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende además un surfactante farmacéuticamente aceptable en una forma finamente dispersada e íntimamente mezclado con el agente o agentes activo(s).

9. Una composición de acuerdo a la reivindicación 8, en la que el surfactante está presente en una cantidad de 0,5 a 5 por ciento en peso de la composición, preferentemente de 0,5 a 3 por ciento en peso.

10. Una composición de acuerdo a las reivindicaciones 8 o 9, en la que el surfactante es seleccionado del grupo que consiste de lauril sulfato de sodio, polisorbatos, sales del ácido biliar y mezclas de éstos.

11. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que las partículas portadoras comprenden al menos uno de los materiales seleccionados del grupo que consiste en celulosa, derivados de celulosa, almidón, derivados de almidón, polímeros reticulados basados en almidón o celulosa, o polivinilpirrolidona.

12. Una composición sublingual de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en la que la composición contiene al menos un agente farmacéutico disgregante que promueve la dispersión de las partículas portadoras con el agente o agentes activo(s) mezclado(s), sobre la mucosa sublingual.

13. Una composición sublingual de acuerdo a la reivindicación 12, en la que el agente disgregante es seleccionado del grupo que consiste en polivinilpirrolidona reticulada, carboximetil almidón, almidón natural, celulosa microcristalina, goma de celulosa, y mezclas de ellos.

14. Una composición sublingual de acuerdo a las reivindicaciones 12 o 13, en la que el agente disgregante está presente en una cantidad de 1 a 10 por ciento en peso de la composición.

15. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en la que el agente farmacéuticamente activo es fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

16. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para el tratamiento de trastornos agudos mediante administración sublingual.

17. Una composición de acuerdo a la reivindicación 16, para el tratamiento de dolor agudo o intenso mediante administración sublingual de fentanil o una sal de éste farmacéuticamente aceptable.

18. Una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o 15, para el tratamiento de trastornos agudos mediante administración intranasal.

19. Una composición de acuerdo a la reivindicación 18, para el tratamiento de dolor agudo o intenso mediante administración intranasal de fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

20. El uso de una composición farmacéutica esencialmente libre de agua que contiene una cantidad eficaz de al menos un agente farmacéuticamente activo en forma de micropartículas adheridas a las superficies de partículas portadoras, que son sustancialmente mayores que dichas micropartículas y son esencialmente insolubles o poco solubles en agua, y un agente promotor de bioadherencia y/o mucoadherencia adherido a la superficie de las partículas portadoras para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos, en el que a un individuo aquejado de dicho trastorno se le administra sublingualmente o intranasalmente al menos una dosis unitaria de esa composición.

21. Un uso de acuerdo a la reivindicación 20, en el que el agente farmacéuticamente activo es fentanil o una sal farmacéuticamente aceptable de él.

22. Un uso de acuerdo a la reivindicación 21, en el que el fentanil es administrado en una cantidad desde 0,025 a 10 mg, preferentemente de 0,05 a 2 mg, por dosis unitaria.

23. El uso de una composición de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos agudos, en el que a un individuo aquejado de dicho trastorno se le administra sublingualmente o intranasalmente al menos una dosis unitaria de esa composición.