UNA COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE CONTIENE RITONAVIR CRISTALINO EN FORMA II Y UNA PREPARACIÓN DE LA MISMA.

Una composición farmacéutica que contiene ritonavir cristalino en forma II y una preparación de la misma Campo técnico Esta invención se relaciona con un nuevo polimorfo cristalino de (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano, con su uso como agente farmacéutico y con composiciones farmacéuticas que contienen el nuevo polimorfo cristalino. Antecedentes de la invención Se han aprobado inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) para uso en el tratamiento de la infección por el VIH durante varios años. Un inhibidor particularmente efectivo de la proteasa del VIH es el (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-metil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5- tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil-3-hidroxihexano (ritonavir), que se comercializa como NORVIR ® . Se sabe que el ritonavir tiene utilidad para la inhibición de la proteasa del VIH, la inhibición de la infección por el VIH, la inhibición de la citocromo P450 monooxigenasa y el aumento de la farmacocinética de compuestos que son metabolizados por la citocromo P450 monooxigenasa. El ritonavir es particularmente efectivo para la inhibición de la infección por el VIH cuando se usa solo o en combinación con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa y/o uno o más de otros inhibidores de la proteasa del VIH. Se describen el ritonavir y procedimientos para su preparación en la Patente EE.UU. de Kempl (Declaración) Nº. 5.541.206, concedida el 30 de Julio de 1996. Esta patente describe procedimientos para preparar ritonavir que producen un polimorfo cristalino del ritonavir que se denomina Forma cristalina I. La Forma I substancialmente pura tiene el patrón de difracción de rayos X del polvo, el espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido del 13 C, el espectro infrarrojo cercano FT y el espectro infrarrojo medio FT que aparecen en las FIGS. 1, 4, 6 y 8, respectivamente. Las posiciones angulares (dos theta) de los picos característicos en el patrón de difracción de rayos X del polvo de la Forma I substancialmente pura mostrados en la FIG. 1 son 3,33° 0,1°, 6,76° 0,1°, 8,33° 0,1°, 14,61° 0,1°, 16,33° 0,1°, 16,76° 0,1°,17,03° 0,1°, 18,02° 0,1°, 18,62° 0,1°, 19,47° 0,1°, 19,86° 0,1°, 20,25° 0,1°, 21,46° 0,1°, 23,46° 0,1° y 24,36° 0,1°. Se describe otro procedimiento para la preparación de ritonavir en la Patente EE.UU. Nº 5.567.823, concedida el 22 de Octubre de 1996. El procedimiento descrito en esta patente también produce ritonavir como Forma cristalina I. Se describen composiciones farmacéuticas que contienen ritonavir o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en las Patentes EE.UU. Nº 5.541.206, concedida el 30 de Julio de 1996; 5.484.801, concedida el 16 de Enero de 1996; 5.725.878, concedida el 10 de Marzo de 1998; y 5.559.158, concedida el 24 de Septiembre de 1996, y en la Solicitud Internacional Nº WO98/22106, publicada el 28 de Mayo de 1998 (correspondiente al Nº de Serie EE.UU. 08/966.495, depositada el 7 de Noviembre de 1997). Se describe el uso de ritonavir para inhibir una infección por VIH en la Patente EE.UU. Nº 5.541.206, concedida el 30 de Julio de 1996. Se describe el uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la transcriptasa inversa para inhibir una infección por VIH en la Patente EE.UU. Nº 5.635.523, concedida el 3 de Junio de 1997. Se describe el uso de ritonavir en combinación con uno o más inhibidores de la proteasa del VIH para inhibir una infección por VIH en la Patente EE.UU. Nº 5.674.882, concedida el 7 de Octubre de 1997. Se describe el uso de ritonavir para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa y para aumentar la farmacocinética de compuestos metabolizados por la citocromo P450 monooxigenasa en WO97/01349, publicada el 16 de Enero de 1997 (correspondiente al Nº de Serie EE.UU. 08/687.774, depositada el 26 de Junio de 1996). Se ha descubierto ahora inesperadamente que se puede preparar ritonavir como un nuevo polimorfo cristalino, que se denomina Forma cristalina II. Breve descripción de los dibujos La FIG. 1 es el patrón de difracción de rayos X del polvo del polimorfo cristalino en Forma I substancialmente pura de ritonavir. Con fines comparativos, la FIG. 2 es el patrón de difracción de rayos X del polvo del polimorfo cristalino en Forma II substancialmente pura de ritonavir. La FIG. 3 es el espectro de resonancia magnética nuclear 13 C en estado sólido a 400 MHz del polimorfo cristalino en Forma I substancialmente pura de ritonavir. Con fines comparativos, la FIG. 4 es el espectro de resonancia magnética nuclear 13 C en estado sólido a 400 MHz del polimorfo cristalino en Forma II substancialmente pura de ritonavir. 2   La FIG. 5 es el espectro infrarrojo cercano FT del polimorfo cristalino en Forma I substancialmente pura de ritonavir. Con fines comparativos, la FIG. 6 es el espectro infrarrojo cercano FT del polimorfo cristalino en Forma II substancialmente pura de ritonavir. La FIG. 7 es el espectro infrarrojo medio FT del polimorfo cristalino en Forma I substancialmente pura de ritonavir. Con fines comparativos, la FIG. 8 es el espectro infrarrojo medio FT del polimorfo cristalino en Forma II substancialmente pura de ritonavir. Descripción de la invención Según la presente invención, existe un nuevo polimorfo cristalino substancialmente puro de (2S,3S, 5S)-5-(N-(N-((Nmetil-N-((2-isopropil-4-tiazolil)metil)amino)carbonil)-L-valinil)amino)-2-(N-((5-tiazolil)metoxicarbonil)amino)-1,6-difenil- 3-hidroxihexano (ritonavir). Con fines de identificación, este polimorfo cristalino es designado como el polimorfo cristalino en Forma II de ritonavir. La Forma II substancialmente pura tiene el patrón de difracción de rayos X del polvo, el espectro de resonancia magnética nuclear en estado sólido del 13 C, el espectro infrarrojo cercano FT y el espectro infrarrojo medio FT que aparecen en las FIGS. 2, 4, 6 y 8 respectivamente. Las posiciones del ángulo dos-theta de los picos característicos en el patrón de difracción de rayos X del polvo de la Forma II substancialmente pura tal como se muestra en la FIG. 2 son: 8,67° 0,1°, 9,88° 0,1°, 16,11° 0,1°, 16,70° 0,1°, 17,36° 0,1 °, 17,78° 0,1°, 18,40° 0,1°, 18,93° 0,1°, 20,07° 0,1°, 20,65° 0,1 °, 21,71° 0,1° y 25,38° 0,1°. Más preferiblemente, la Forma II substancialmente pura se caracteriza por picos en el patrón de difracción de rayos X del polvo que tienen posiciones de ángulo dos-theta tal como se muestra en la FIG. 2 de: 8,67° 0,1°, 9,51° 0,1°, 9,88° 0,1°, 10,97° 0,1°, 13,74° 0,1°, 16,11° 0,1°, 16,70° 0,1°, 17,36° 0,1°, 17,78° 0,1°, 18,40° 0,1°, 18,93° 0,1°, 19,52° 0,1°, 19,80° 0,1°, 20,07° 0,1°, 20,65° 0,1°, 21,49° 0,1°, 21,71° 0,1°, 22,23° 0,1°, 25,38° 0,1°, 26,15° 0,1° y 28,62° 0,1°. El polimorfo cristalino en Forma II substancialmente pura de ritonavir puede ser preparado a partir de ritonavir amorfo poniendo con contacto ritonavir amorfo con un alcohol C1-C3. El método de contacto puede ser, o bien por saturación del compuesto amorfo en el solvente a temperatura ambiente y dejando luego que la mezcla repose durante un período prolongado de tiempo (por ejemplo, durante la noche), o por disolución del compuesto amorfo en el solvente a temperatura elevada, preferiblemente a reflujo, seguido de enfriamiento de la solución hasta la temperatura ambiente y aislamiento de la Forma II. En una realización del procedimiento, el polimorfo cristalino en Forma II substancialmente pura de ritonavir puede ser preparado a partir de ritonavir amorfo preparando una solución saturada de ritonavir amorfo en un alcohol C1-C3 a temperatura ambiente y aislando la Forma II resultante. En la práctica, se puede conseguir esto disolviendo una cantidad suficiente de ritonavir amorfo en el alcohol C1-C3 a temperatura elevada (hasta el reflujo), de tal forma que, cuando se deja enfriar la solución hasta la temperatura ambiente, se obtiene una solución saturada, de la que precipita y se puede aislar la Forma II. Un solvente preferido para la preparación de la Forma II es el etanol anhidro. El aislamiento del sólido resultante proporciona la Forma II. Alternativamente, en un procedimiento preferido, se puede preparar Forma II substancialmente pura sembrando una solución de Forma I de ritonavir en un solvente adecuado (preferiblemente, un alcohol C1-C3, más preferiblemente etanol) con (2S)-N-((1S)-1-bencil-2-((4S,5S)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)etil)-2-((((2-isopropil-1,3-tiazol-4il)metil)amino)carbonil)amino)-3-metilbutanamida no disuelta. En un método preferido, se disuelve la Forma I de ritonavir en etanol (preferiblemente, etanol con una graduación alcohólica de 200) a una concentración... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que contiene ritonavir, caracterizado por emplear dicho método ritonavir cristalino en Forma II, donde dicho ritonavir cristalino en Forma II tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X del polvo a valores de dos theta de 8,67° 0,1 °, 9,88° 0,1°, 16,11° 0,1°, 16,70° 0,1°, 17,36° 0,1°, 17,78° 0,1°, 18,40° 0,1 °, 18,93° 0,1°, 20,07° 0,1°, 20,65 0,1°, 21,71° 0,1° y 25,38° 0,1°. 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, cuyo procedimiento consiste en: añadir dicho ritonavir cristalino en Forma II a un recipiente y mezclar el ritonavir e ingredientes adicionales en dicho recipiente. 3. El procedimiento según la reivindicación 1-2, donde dicho recipiente es un tanque de mezcla. 4. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1-3, donde dicha composición farmacéutica es una solución. 5. El procedimiento según una de las reivindicaciones 1-4, donde dicho ritonavir cristalino en Forma II tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X del polvo a valores de dos theta de 8,67° 0,1°, 9,51° 0,1°, 9,88° 0,1°, 10,97 0,1°, 13,74° 0,1°, 16,11° 0,1°, 16,70° 0,1°, 17,36° 0,1°, 17,78° 0,1°, 18,40° 0,1°, 18,93° 0,1°, 19,52° 0,1°, 19,80° 0,1°, 20,07° 0,1°, 20,65° 0,1°, 21,49° 0,1°, 21,71° 0,1°, 22,23° 0,1°, 25,38° 0,1°, 26,15° 0,1° y 28,62° 0,1°. 6. La composición farmacéutica preparada mediante el procedimiento según una de las reivindicaciones 1-5. 7. Uso de ritonavir cristalino en Forma II para preparar un medicamento, donde dicho ritonavir cristalino en Forma II tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X del polvo a valores de dos theta de 8,67° 0,1°, 9,88° 0,1°, 16,11° 0,1°, 16,70° 0,1°, 17,36° 0,1°, 17,78° 0,1°, 18,40° 0,1°, 18,93° 0,1°, 20,07° 0,1°, 20,65 0,1°, 21,71° 0,1° y 25,38° 0,1°. 8. Uso de ritonavir cristalino en Forma II para preparar un medicamento para inhibir la proteasa del VIH, donde dicho ritonavir cristalino en Forma II tiene picos característicos en el patrón de difracción de rayos X del polvo a valores de dos theta de 8,67° 0,1°, 9,88° 0,1°, 16,11° 0,1°, 16,70° 0,1°, 17,36° 0,1°, 17,78° 0,1°, 18,40° 0,1°, 18,93° 0,1°, 20,07° 0,1°, 20,65 0,1°, 21,71° 0,1° y 25,38° 0,1°. 9   Comparativo Grados   11 Grados   Comparativo 12 FIG. 3   13 FIG. 4   Comparativo 14 FIG. 5 LONGITUD DE ONDA (MICRÓMETROS)   FIG. 6 LONGITUD DE ONDA (MICRÓMETROS)   FIG. 7 Comparativo 16 NÚMEROS DE ONDA (CM -1 )   FIG. 8 Absorbancia 17 NÚMEROS DE ONDA (CM -1 )