Una composición farmacéutica para uso en un método de tratamiento de infecciones fúngicas que contiene un derivado de fenilamidina o una sal del mismo,

representado por la fórmula:

donde R1 yR2 son iguales y representan un grupo n-butilo, y uno o más agentes seleccionados entre agentes antifúngicos triazólicos, anfotericina B, micafungina y flucitosina.

Composición farmacéutica que contiene un derivado de fenilamidina y método de utilización de la composición farmacéutica en combinación con un agente antifúngico

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que resulta útil para el tratamiento de infecciones fúngicas causadas por hongos patógenos y que contiene un nuevo derivado de fenilamidina o una sal del mismo y uno o más agentes como se define en la reivindicación 1. También se describe un método de utilización del nuevo derivado de fenilamidina o de una sal en combinación con los agentes para el tratamiento de infecciones fúngicas.

Técnica anterior

Una micosis profunda grave, tal como la candidiasis invasiva, puede ser con frecuencia una enfermedad fatal. En el pasado, se ha considerado que el mecanismo protector principal por parte de un organismo hospedador frente a hongos tales como Candida es la inmunización no específica por neutrófilos. Cuando este mecanismo protector funciona normalmente, existe poco riesgo de infectarse con hongos. Sin embargo, en los últimos años, el riesgo de sufrir micosis profunda se ha incrementado debido al mayor número de pacientes con enfermedades subyacentes que reducen la función inmunológica del organismo, tales como tumores malignos (en particular, tumores malignos hematopoyéticos, tales como la leucemia aguda o el linfoma maligno) y el SIDA, al uso frecuente de agentes anticancerosos o de inmunosupresores, al uso excesivo de antibióticos antibacterianos o de hormonas esteroideas, al uso a largo plazo de hiperalimentación venosa central o de cateterización venosa y similares (Documento no relacionado con patentes 1) .

Los agentes utilizados para el tratamiento de dicha micosis profunda son muy escasos en comparación con los agentes antibacterianos usados, e incluyen sólo la anfotericina B, la flucitosina, el miconazol, el fluconazol, el fosfluconazol, el itraconazol, el voriconazol, la micafungina y similares.

Por otra parte, existe una creciente necesidad de agentes seguros y efectivos frente a infecciones fúngicas oportunistas causadas por hongos patógenos tales como Candida, Cr y ptococcus y Aspergillus.

Aunque los agentes utilizados actualmente, por ejemplo la anfotericina B, tienen una acción fungicida extremadamente potente, tienen un problema en cuanto a efectos colaterales tales como nefrotoxicidad, de tal forma que su uso clínico es limitado. La flucitosina tiene problemas de desarrollo de resistencia. La micafungina tiene una baja actividad frente a Cr y ptococcus. Los azoles tales como el fluconazol y el voriconazol son los más frecuentemente utilizados actualmente debido a su equilibrio entre efectividad y seguridad, aunque su acción fungicida es inferior a la de la anfotericina B (Documentos no relacionados con patentes 2 y 3) .

Se están utilizando métodos para el uso en combinación de agentes antifúngicos con fines tales como incrementar los efectos del tratamiento (Documento no relacionado con patentes 4) . También está progresando la investigación hacia la combinación de agentes antifúngicos (Documentos de Patente 1, 2 y 3) . Sin embargo, el número de agentes combinados es limitado, lo que significa que no se pueden garantizar efectos satisfactorios del tratamiento.

Además, se conocen derivados de fenilamidina que tienen actividad antifúngica (Documento de Patente 4) .

Documento de Patente 1: Patente Japonesa Nº 3.288.051 Documento de Patente 2: JP-A-11-504.931 Documento de Patente 3: JP-A-2003-527.314 Documento de Patente 4: Publicación de Patente Internacional Nº WO2006/003.881

EP 1.481.966 A1 describe derivados de arilamidina y agentes antifúngicos que los contienen.

Documento no relacionado con patentes 1: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms) , Vol. 17, pp. 265-266, 1990 Documento no relacionado con patentes 2: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms) , Vol. 21, pp. 277-283, 1994 Documento no relacionado con patentes 3: Rinsho to Biseibutsu (Clinics and Microorganisms) , Vol. 30, pp. 595-614, 2003 Documento no relacionado con patentes 4: Diagnosis and treatment guideline of deep mycosis, pp. 20, 29, Ishiyaku Publishers, Inc., 2003

M. H. Beers: "The Merck Manual", 1999, Merck and Co., N.J. (EE.UU.) , páginas 1209-1213, se relaciona con enfermedades fúngicas sistémicas y menciona, entre otros, agentes antifúngicos de itraconazol, fluconazol y voriconazol.

5 Descripción de la invención

Problema que la invención ha de resolver Es deseable una composición farmacéutica que sea útil para tratar infecciones fúngicas y que tenga una potente actividad antifúngica y aun así pocos efectos colaterales, y un método para el uso combinatorio de agentes antifúngicos.

Medios para resolver el problema

En estas circunstancias, como resultado de un estudio intensivo, los presentes inventores descubrieron que una composición farmacéutica que contiene un derivado de fenilamidina o una sal del mismo, representado por la fórmula general [1], que es un nuevo compuesto:

donde R1 yR2 son iguales y representan un grupo n-butilo, y uno o más agentes seleccionados entre agentes antifúngicos triazólicos, el agente antifúngico poliénico anfotericina B, el agente antifúngico de candina micafungina y el agente antifúngico de fluoropirimidina flucitosina, tiene una potente actividad antifúngica y es útil para el tratamiento de infecciones fúngicas, y que un método para el uso en combinación de estos agentes antifúngicos es útil para el tratamiento de infecciones fúngicas, llegando así a la presente invención.

Efecto de la invención

La composición farmacéutica que contiene el nuevo derivado de fenilamidina o una sal del mismo y uno o más agentes seleccionados entre agentes antifúngicos azólicos, agentes antifúngicos poliénicos, agentes antifúngicos de candina y agentes antifúngicos de fluoropirimidina, tiene una potente actividad antifúngica y es útil para el tratamiento de infecciones fúngicas. El método para el uso combinatorio de estos agentes antifúngicos es útil como método excelente de tratamiento de infecciones fúngicas.

35 Mejor modo de realización de la invención

La presente invención será ahora descrita con más detalle.

En la presente memoria, a menos que se indique en contrario, un átomo de halógeno se refiere a un átomo de flúor, 40 un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y un grupo alquilo C3-4 significa propilo, isopropilo, nbutilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo.

Como ejemplos de las sales del compuesto representado por la fórmula general [1], se incluyen las sales de ácidos minerales, tales como el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido fosfórico y el ácido sulfúrico; las sales de 45 ácidos carboxílicos orgánicos, tales como el ácido succínico, el ácido maleico y el ácido fumárico; y las sales de ácidos sulfónicos, tales como el ácido metanosulfónico, el ácido bencenosulfónico, el ácido p-toluensulfónico, el ácido mesitilenosulfónico y el ácido naftalenosulfónico.

Como sales preferidas del compuesto representado por la fórmula general [1], se incluyen sales farmacológicamente 50 aceptables.

En los compuestos de fórmula general [1] utilizados para la presente invención, los compuestos preferidos son los compuestos en los cuales R1 es un grupo n-butilo y en los cuales R2 es un grupo n-butilo.

55 Concretamente, para el compuesto de fórmula general [1], se utiliza el siguiente compuesto.

A continuación, se explican métodos de fabricación de los compuestos de la presente invención.

Se producen los compuestos de la presente invención por combinación de métodos convencionales per se; por ejemplo, se pueden fabricar por los métodos mostrados a continuación.

donde R1 yR2 tienen los mismos significados que antes.

Se puede fabricar el compuesto de fórmula general [1] sometiendo el compuesto de fórmula [2] y el derivado reactivo a una reacción de alcoxicarbonilación en presencia o ausencia de base.

En cuanto al solvente utilizado en esta reacción, éste no está limitado, particularmente en la medida en que no afecte a la reacción de forma adversa; por ejemplo, se dan amidas tales como N, N-dimetilformamida, N, Ndimetilacetamida y 1-metil-2-pirrolidona; hidrocarburos halogenados,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para uso en un método de tratamiento de infecciones fúngicas que contiene un derivado de fenilamidina o una sal del mismo, representado por la fórmula:

donde R1 yR2 son iguales y representan un grupo n-butilo, y uno o más agentes seleccionados entre agentes antifúngicos triazólicos, anfotericina B, micafungina y flucitosina.

2. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, donde el agente antifúngico triazólico es fluconazol, fosfluconazol, voriconazol o itraconazol.

3. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1 ó 2, donde la infección fúngica está causada por 15 un hongo patógeno seleccionado entre Candida, Cr y ptococcus y Aspergillus.

4. Derivado de fenilamidina, o una sal del mismo, representado por la fórmula:

donde R1 yR2 son iguales y representan un grupo n-butilo, en combinación con uno o más agentes seleccionados entre agentes antifúngicos triazólicos, anfotericina B, micafungina y flucitosina para uso en un método de tratamiento de infecciones fúngicas causadas por hongos patógenos.

5. El derivado de fenilamidina para uso según la reivindicación 4, donde el agente antifúngico triazólico es fluconazol, fosfluconazol, voriconazol o itraconazol.

6. El derivado de fenilamidina para uso según la reivindicación 4 ó 5, donde la infección fúngica está causada por un hongo patógeno seleccionado entre Candida, Cr y ptococcus y Aspergillus.