Una composición farmacéutica que contiene quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,

2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2carboxilato o una sal del mismo como ingrediente activo, para su uso en un método para tratar la cistitis intersticial y/o la prostatitis no bacteriana

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un depresor de nervios sensitivos sensibles a capsaicina, específicamente un fármaco terapéutico de cistitis intersticial y/o prostatitis no bacteriana.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

La cistitis intersticial es una cistitis estéril que aparecen principalmente en mujeres y es una enfermedad que muestra síntomas tales como dolor grave y frecuencia urinaria, urgencia urinaria, nocturia, y una sensación de presión suprapúbica o dolor cuando se llena la vejiga, que se alivia después de orinar (Expert Opinion on Invest Drug, 10: pág. 521).

La prostatitis no bacteriana es una prostatitis estéril que se diagnostica basándose en las cuentas de glóbulos blancos y determinación cuantitativa en bacterias en muestras de orina de acuerdo con la clasificación de enfermedades de Drach, et al. (1978), y se considera de una variante de afección de cistitis intersticial (Expert Opinion on Invest Drug, 10: pág. 521).

El trastorno hipersensible del tracto urinario inferior como se denomina en la presente memoria significa el estado de mostrar dolor por hipersensibilidad en una cualquiera de la vejiga o uretra y aparecen incluso en ausencia de enfermedades infecciosas en el tracto urinario o cambios patológicos aparentes en la pared de la vejiga y la uretra. Durante el periodo de infusión del citometrograma, no existe aumento en la presión intravesical (menor de 15 cm de H2O); sin embargo, el volumen fisiológico de la vejiga es pequeño y estos hallazgos son característicos para este trastorno (Diagnostic Criteria of the Hypersensitive Disorders by NJR George in Sensory Disorders of the Bladder and Urethra, editado por NJR George y JA Gosling, Springer-Verlag, Berilin, 1986, pág. 17-29).

Con respecto a fármacos para tratar cistitis intersticial, la administración intravesical de sulfóxido de dimetilo (DMSO) está aprobada por la administración de fármacos y alimentos en los Estados Unidos, y su mecanismo de acción se considera que es la desensibilización de los nervios sensitivos sensibles a capsaicina (Expert Opinion on Invest Drug, 10: pág. 521 y J. Urol., 158: pág. 1989-1995). Además, se ha indicado que la instilación intravesical de capsaicina o resiniferatoxina, que tienen la misma acción farmacológica, mejora el dolor u otros síntomas de cistitis intersticial en los ensayos clínicos (J. Urol., 157, Suppl: pág. 254 (1997) y J. Urol., 163, Suppl: pág. 60 (2000)).

Además, se ha sugerido que la resiniferatoxina es eficaz contra síntomas, tales como urgencia urinaria y dolor de vejiga, debido a trastorno hipersensible del tracto urinario inferior que no está acompañado de cistitis intersticial ni el típico cambio patológico (J. Urol., 164: pág. 676-679 (2000)). En consecuencia, se considera que los fármacos que tienen una acción depresora en los nervios sensitivos sensibles a capsaicina son eficaces para mejorar el dolor y los síntomas en cistitis intersticial, trastorno hipersensible del tracto urinario inferior y/o prostatitis no bacteriana.

De este modo, el propósito de crear un nuevo fármaco terapéutico capaz de mejorar el dolor y los síntomas en cistitis intersticial, trastorno hipersensible del tracto urinario inferior y la prostatitis no bacteriana, los presentes inventores realizaron investigaciones exhaustivas e intensivas sobre un compuesto que tiene una acción depresora en nervios sensitivos sensibles a capsaicina.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Como resultado, la presente invención ha descubierto que quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2carboxilato (abreviado en lo sucesivo en la presente memoria como "Compuesto A") o una sal del mismo tiene un efecto depresor en los nervios sensitivos sensibles a capsaicina y es útil para la terapia de cistitis intersticial y/o prostatitis no bacteriana, conduciendo a la consecución de la invención.

El compuesto A o una sal del mismo se describe en la publicación de patente Internacional Nº 96/20194 y se describe que tiene acción de unión selectiva para receptores M3 de muscarina y efectos inhibidores en la contracción rítmica de la vejiga de ratas y se indica que es útil como un fármaco terapéutico para enfermedades urogenitales tales como incontinencia urinaria y polaquiuria/frecuencia urinaria. Sin embargo, la mejora del dolor en enfermedades urogenitales que muestran síntomas dolorosos no se indica ni se describe y la terapia de enfermedades específicas tales como cistitis intersticial y prostatitis no bacteriana no se describe en absoluto.

Además, se ha considerado hasta el momento que los fármacos anticolinérgicos (antimuscarínicos) sólo tienen un papel menor en la terapia farmacológica de cistitis intersticial. (Primary Care Update Obstetrics & Gynecology, 2: pág. 181-187).

Como se muestra en el ensayo del Ejemplo 1 descrito posteriormente, el Compuesto A, cuando se instila por vía intravesical, muestra una acción depresora en nervios sensitivos sensibles a capsaicina en concentraciones urinarias de 1 m y más. Por otro lado, a partir de los resultados del ensayo del Ejemplo 2, se calcula que la concentración de Compuesto A excretado por vía urinaria es de aproximadamente 1,9 M cuando se proporcionan 10 mg por día por vía oral y aproximadamente 3,6 M cuando se proporcionan 20 mg por día por vía oral.

En consecuencia, se considera que el Compuesto A o sales del mismo tienen una actividad inhibidora en nervios sensitivos sensibles a capsaicina dentro de la vejiga por administración oral y son eficaces para mejorar el dolor y síntomas tales como urgencia urinaria en cistitis intersticial y/o prostatitis no bacteriana.

Específicamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica para la inhibición de los nervios sensitivos sensibles a capsaicina, que contiene quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un principio activo y específicamente a una composición farmacéutica para la terapia de una enfermedad urogenital seleccionada de cistitis intersticial y prostatitis no bacteriana.

Además, la invención se refiere al uso de quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un depresor de nervios sensitivos sensibles a capsaicina. La invención se refiere al uso de quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un fármaco terapéutico de una enfermedad urogenital seleccionada de cistitis intersticial y prostatitis no bacteriana.

Además, la invención se refiere a un método para deprimir nervios sensitivos sensibles a capsaicina, que incluye la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se refiere a un método de terapia de una enfermedad urogenital seleccionada de cistitis intersticial y prostatitis no bacteriana, que incluye la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención se describirá a continuación en más detalle.

El principio activo del fármaco de la invención es quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato (compuesto A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como tales sales, se enumeran las sales descritas en la Publicación de Patente Internacional precedente Nº 96/20194. Los ejemplos específicos de sales de adición de ácidos de ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico o ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico; y sales de amonio cuaternario con iones de átomos halógenos, triflatos, tosilatos, mesilatos, etc. Por encima de todos, se prefieren particularmente las sales de ácido succínico.

Además, puesto que el principio activo (compuesto A) tiene... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2

carboxilato o una sal del mismo como ingrediente activo, para su uso en un método para tratar la cistitis intersticial 5 y/o la prostatitis no bacteriana.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que es una preparación para administración oral.

3. El uso de quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar la cistitis intersticial y/o la prostatitis no bacteriana.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el fármaco terapéutico es una preparación para 15 administración oral.

5. Quinuclidin-3'-il 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carboxilato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar la cistitis intersticial y/o la prostatitis no bacteriana.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en forma de una preparación para administración oral.