Composición farmacéutica que comprende tramadol y quetoprofeno en asociación.

Composición farmacéutica que consiste de una combinación para la administración oral de:

(a) tramadol, sus sales o solvatos en forma de una tableta recubierta, (b) quetoprofeno, sus sales o solvatos en forma de un polvo granulado y, (c) opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; en una cápsula dura individual; en donde dicho tramadol no está en contacto con quetoprofeno.

Composición farmacéutica que comprende tramadol y quetoprofeno en asociación Campo de la invención

La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una combinación de principios activos. Más específicamente: una composición farmacéutica estable que comprende una combinación de tramadol y quetoprofeno. Adicionalmente, una combinación en forma sólida en la que los principios activos son dispuestos en vehículos en formas y/o productos farmacéuticos que impiden el contacto entre ellos. Complementariamente, la presente invención también se relaciona con el uso combinado de quetoprofeno y tramadol en la preparación de una medicina oral útil para aliviar el dolor, así como un método para aliviar el dolor con una composición farmacéutica oral que comprende una combinación de tramadol y quetoprofeno.

Antecedentes de la invención:

Tramadol, con el nombre químico de 2-((dimetilamino)metil)-1-(m-metoxifenil)-ciclohexanol (CAS RN: 2723-92-5), es un agente analgésico opioide utilizado en el tratamiento sintomático de dolores neuropáticos moderados a severos. La dosis habitual de tramadol (normalmente dispuesta en vehículo en la forma de una sal de clorhidrato) consiste de dos dosis de 5 mg diarios, pero puede alcanzar 4 mg al día. Tramadol se elimina primero de forma hepática. Después de la administración oral, el tramadol es metabolizado extensivamente en el hígado. Aproximadamente el 3% de la dosis administrada por vía oral es excretada en la orina no habiendo sido metabolizado mientras que el 6% de la dosis es excretado en la forma de metabolitos.

Quetoprofeno, con el nombre químico de ácido 2-(3-benzoilfenil) propiónico (CAS RN: 2271-15-4) es un agente antiinflamatorio no esteroide (NSAI) que tiene propiedades notablemente analgésicas, antiinflamatorias, antipiréticas y antirreumáticas. La posología habitual para quetoprofeno, que normalmente es dispuesto en vehículo en forma ácida, es de dos dosis de 1 mg diarios o tres dosis de 5 mg diarios. El metabolismo exacto del quetoprofeno es desconocido, pero, sin embargo, se ha establecido que también se metaboliza extensivamente en el hígado.

A pesar de interactuar con un gran número de fármacos, el tramadol es utilizado con éxito en ciertas combinaciones, con la notable existencia de un producto comercial que contiene una combinación de tramadol y paracetamol (Ultracet®, Janssen Cilag).

Los datos de los experimentos relacionados con el efecto sinérgico potencial de tramadol con los NSAI específicos fueron provistos en la patente US551683 (tramadol en combinación con ibuprofeno) y en una comunicación de fecha 8/12/2, en referencia a la publicación de EP546676 A1 (tramadol en combinación con los NSAI, especialmente ibuprofeno). Además, la US 24/247677 describe una tableta bicapa bucodispersable que contiene tramadol e ibuprofeno. Adicionalmente, el uso combinado de tramadol y quetoprofeno, en forma inyectable, fue descrito por Siyam et al. (Co-administración of Tramadol and Ketoprofen Produces Marked Antinociceptive Synergy with Reduced Side-Effects, Anesthesiology 23; 99: A996) y por Tuncer et al. (Adding ketoprofen to intravenous patient-controlled analgesia with tramadol after major gynecological cáncer surgery: a double-blinded, randomized, placebo-controlled clinical trial, Eur J Gynaecol Oncol. 23; 24(2): 181-4), aunque hay que destacar que estas publicaciones no contienen datos experimentales que determinen la existencia de sinergia con tramadol y quetoprofeno cuando estos fármacos son administrados por vía oral.

Con la intención de obtener un producto con una eficiencia óptima y perfil de seguridad así como una mayor facilidad de administración, los inventores aquí establecieron que una combinación de tramadol con Quetoprofeno administrado por vía oral podría ser especialmente interesante debido al alto potencial analgésico del tramadol asociado con las propiedades antiinflamatorias y analgésicas del quetoprofeno.

Sin embargo, se comprobó que la interacción físico-química ocurrió en formulaciones donde los principios activos entraron en contacto lo cual dio como resultado la formación de una masa viscosa gruesa difícil de disolver que podría dar como resultado una alteración de la biodisponibilidad de los fármacos.

Con el objetivo de resolver el problema de la interacción y mantener la biodisponibilidad de los fármacos no alterados cuando estos son dispuestos en vehículos en formas farmacéuticas sólidas, los inventores aquí establecieron que fue especialmente interesante disponer en vehículos el tramadol y el quetoprofeno en formas y/o productos farmacéuticos que previenen el contacto entre ellos y/o impiden la interacción entre los dos principios activos.

Hasta donde mejor conocen los inventores aquí, en el actual estado de la técnica no existe ninguna publicación con relación a la eficiencia y la seguridad de una administración oral de una composición farmacéutica que comprende una combinación específica de tramadol y quetoprofeno, o de la interacción físico-química entre tales principios activos cuando son dispuestos en vehículos en formas y/o productos que proveen el contacto entre ellos.

Breve descripción del diagrama

Figura 1: Curvas Termoanalíticas de calorimetría de barrido diferencial (DSC) del clorhidrato de tramadol y quetoprofeno, tanto aislado y combinado en diferentes proporciones.

Descripción de la invención:

En un primer aspecto, la presente invención comprende una composición farmacéutica que consiste en una combinación para la administración oral de: (a) tramadol, sus sales o solvatos en forma de una tableta recubierta, (b) quetoprofeno, sus sales o solvatos en forma de un polvo granulado y, (c) opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; en una cápsula individual dura; en donde dicho tramadol no está en contacto con

quetoprofeno.

De acuerdo con la presente invención, el término tramadol deberá ser considerado como tramadol en su forma de base libre, así como una unidad individual de dosificación (es decir, una cápsula individual). Se describen kits para la administración conjunta de los fármacos (esto es decir, empaques tipo ampolla que combinan tabletas de tramadol y tabletas de quetoprofeno o conjuntos de ampollas que contienen tabletas de tramadol y viales que contienen tabletas de quetoprofeno).

De acuerdo con la presente invención, el término tramadol deberá ser considerado como tramadol en su forma de base libre, así como sales de tramadol o solvatos del mismo. En una realización preferida, tramadol será en la forma de su sal de clorhidrato.

Ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen los divulgados en la publicación:. Pharmaceutlcal Sciences de Remington, 17a ed, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, EE.UU.

La presente invención comprende una composición farmacéutica sólida en la que tramadol y quetoprofeno son dispuestos en vehículos en formas y/o productos farmacéuticos que previenen el contacto entre los dos principios activos, ya que la interacción físico-química entre tramadol y quetoprofeno conduce a la formación de una mezcla eutéctica, como puede verse a partir de las pruebas con la calorimetría de barrido diferencial (DSC) (Figura 1).

Ejemplos de formas farmacéuticas que previenen el contacto entre los dos principios activos son: tabletas de triple capa en la que cada principio activo es colocado en una capa separada con al menos una capa de barrera intermediaria; cápsulas que contienen gránulos basados en tramadol y granulados basado en quetoprofeno mantenidos separados y, más específicamente, recubiertas; cápsulas y/o tabletas recubiertas que comprenden cristales de quetoprofeno recubiertos y cristales de tramadol recubiertos; cápsulas que contienen tabletas de tramadol y tabletas quetoprofeno mantenidas separadas y, más específicamente, recubiertas.

Ejemplos de productos farmacéuticos que previenen el contacto entre los dos principios activos son: empaque tipo blíster que contiene tabletas de tramadol y tabletas de quetoprofeno mantenidas separadas; conjuntos de viales que contienen cápsulas de quetoprofeno y viales que contienen cápsulas de tramadol; conjuntos de vial de ampollas que contienen ampollas de tramadol y ampollas de quetoprofeno, en forma sólida, mantenidas separada.

La presente divulgación no se limita al tipo de liberación de los principios activos e incluye productos con liberación inmediata, de liberación controlada, liberación temporizada, desintegración rápida, etc.

La presente invención se relaciona con combinaciones de quetoprofeno y tramadol en dosis farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que consiste de una combinación para la administración oral de: (a) tramadol, sus sales o solvatos en forma de una tableta recubierta, (b) quetoprofeno, sus sales o solvatos en forma de un polvo granulado y, (c) opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; en una cápsula dura individual; en donde dicho tramadol no está en contacto con quetoprofeno.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el alivio del dolor.

3. La composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el dolor referido incluye el grupo formado por: dolor de muela, dolor de cabeza (cefalalgia), migraña, dolores abdominales y pélvicos, dolores reumáticos, neuralgia, dolores por fiebre, influenza y síntomas del resfriado común, dolor de garganta, lumbalgia, dolores musculares (mialgia), cuello torcido (tortícolis), dolores articulares, dolores de pierna, contusiones, esguinces, tendinitis, codo de tenista, lumbago, artralgia, dolor postraumático, ciática, bursitis, distensiones, flebitis menor, condiciones dolorosas de la columna vertebral (espinalgia), lesiones deportivas menores, dolores varicosas, inflamaciones varicosas, contusiones (hematomas), dolores intensos de naturaleza aguda, subaguda y crónica (postoperatorio, tumores, infarto de miocardio, traumatismos, fracturas) y dolores agudos de medidas diagnósticas y terapéuticas.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde es en dosis de 5 mg de tramadol en cada administración, y dosis de 5 mg de quetoprofeno en cada administración.

5. Una combinación que consiste de: (a) tramadol, sus sales o solvatos en forma de una tableta recubierta, (b) quetoprofeno, sus sales o solvatos en forma de un polvo granulado y, (c) opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para uso como una medicina para la administración oral, en donde dicha combinación es en una cápsula dura individual y dicho tramadol no está en contacto con quetoprofeno.

6. La combinación de la reivindicación 5 para uso como una medicina para administración oral, para aliviar el dolor.

7. La combinación de la reivindicación 6 para uso como una medicina para administración oral, en donde el dolor referido incluye el grupo formado por:

dolor de muela, dolor de cabeza (cefalalgia), migraña, dolores abdominales y pélvicos, dolores reumáticos, neuralgia, dolores por fiebre, influenza y síntomas del resfriado común, dolor de garganta, lumbalgia, dolores musculares (mialgia), cuello torcido (tortícolis), dolores articulares, dolores de pierna, contusiones, esguinces, tendinitis, codo de tenista, lumbago, artralgia, dolor postraumático, ciática, bursitis, distensiones, flebitis menor, condiciones dolorosas de la columna vertebral (espinalgia), lesiones deportivas menores, dolores varicosas, inflamaciones varicosas, contusiones (hematomas), dolores intensos de naturaleza aguda, subaguda y crónica (postoperatorio, tumores, infarto de miocardio, traumatismos, fracturas) y dolores agudos de medidas diagnósticas y terapéuticas.

8. La combinación de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para uso como una medicina para administración oral, en donde es en dosis de 5 mg de tramadol en cada administración, y dosis de 5 mg de quetoprofeno en cada administración.