COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN INHIBIDOR DE LIPASA Y GLUCOMANAN.

Una composición farmacéutica que comprende de 5 1000 mg de inhibidor de lipasa y de 0,5 a 10 g de glucomanan

Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de lipasa y glucomanan.

La presente invención, se refiere a composiciones farmacéuticas y su uso para la preparación de un medicamento para prevenir y tratar la obesidad. De una forma más particular, la invención, se refiere a una composición que comprende un inhibidor de lipasa, de una forma preferible, un compuesto de la fórmula (orlistat),

y glucomanan, que contiene, opcionalmente, uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables,

Los efectos desfavorables que se observan ocasionalmente en los pacientes tratados con inhibidores de lipasa, son la fuga anal de aceite (manchado aceitoso) y la incontinencia fecal. El manchado aceitoso, aparece como resultado de la separación física de algunas grasas dietéticas ingeridas pero no absorbidas, procedentes del volumen de la masa fecal que se encuentra en el colon.

En la patente estadounidense US 5.447.953, se ha mostrado que, procediendo a combinar un inhibidor de lipasa con cantidades substanciales de fibras crudas insolubles en agua, puede incrementarse el efecto inhibitorio de la absorción de grasa. La solicitud internacional de patente WO 00/09123, demuestra que, procediendo a combinar un inhibidor de lipasa tal como el orlistat con pequeñas cantidades de citosán, o un derivado o una sal de éste, el fenómeno de fuga anal de aceite, puede reducirse fuertemente.

Se han realizado varios estudios para abordar el problema, enfocados a controlar la fuga, y éstos se ha discutido. Entre tales estrategias, se encuentran i) la utilización de un tensioactivo para estabilizar la interfase aceite/agua, con objeto de prevenir la coalescencia de la emulsión de aceite en el colon, ii) intensificar la viscosidad del agua en el colon, con objeto de reducir tanto la intensidad como la frecuencia de interacciones gotita - gotita y, con ello, reducir la probabilidad de coalescencia, iii) la absorción física de aceite mediante un compuesto lipofílico, ó (iv) incremento de la masa volumétrica natural, facilitando el crecimiento bacteriano en el colon. El último estudio conducente a resolver el problema, puede llevarse a cabo, tanto mediante la administración de un material prebiótico (por ejemplo, un lactobacillus), como mediante la ingesta de fibras fermentables que actúen como substancias para el crecimiento bacteriano.

De una forma sorprendente, se ha observado ahora que, el konjac, por ejemplo, la harina de konjac y, especialmente, el glucomanan, son activos en la reducción de los eventos gastrointestinales adversos (GI-AE - [del inglés, gatrointestinal adverse events]) comúnmente observados después de la administración de un inhibidor de lipasa, tal como el orlistat, o después de la ingestión de sustituyentes artificiales de la grasa.

El konjac (Amorphophallus konjac), es una planta, cuyo tubérculo, es una fuente de una primera materia alimenticia bien conocida en la China y el Japón, a saber, la denominada harina de konjac. Esta harina, comprende un sol altamente viscoso de glucomanan y almidones solubles, cuando se reconstituye en agua. El constituyente principal, es el glucomanan (fórmula II), un polisacárido compuesto a base de D-glucosa y D-manosa, el cual es de utilidad como un ingrediente en varias primeras materias alimenticias, así como también en aplicaciones industriales, tales como las películas, fluidos de perforación, y pinturas.

En concordancia con lo anteriormente expuesto, la presente invención, se refiere a una composición que comprende un inhibidor de lipasa y glucomanan, como se define en las reivindicaciones.

A menos que se indique de otro modo, las definiciones que se facilitan a continuación, se exponen para ilustrar y definir los significados y alcances de los varios términos utilizados para describir la invención que aquí se presenta.

El término inhibidor de lipasa, se refiere a compuestos los cuales son capaces de inhibir la acción de las lipasas, por ejemplo, las lipasas gástricas y pancráticas. Así, por ejemplo, el orlistat y la lipstatina, tal y como se describen en la patente estadounidense U.S. nº 4.589.089, son potentes inhibidores de lipasa. La lisptatina, es un producto natural de origen microbiano y, el orlistat, es el resultado de una hidrogenación de la lipstatina. Otros inhibidores de lipasa, incluyen a una clase de compuesto al que normalmente se le hace referencia como panclicinas. Las panclicinas, son análogos del orlistat (Mutoh y colegas, J. Antibiot. 47 (12): 1369 - 1375 (1994)). El término inhibidor de lipasa, se refiere también a inhibidores de lipasa ligados con polímeros, como por ejemplo los descritos en la solicitud internacional de patente WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estos polímeros se caracterizan por el hecho de que éstos se han sustituido con uno o más grupos que inhiben las lipasas. El término inhibidor de lipasa, comprende también a sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. El término inhibidor de lipasa, se refiere también a 2-oxi-4H-3,1-benzoxacin-4-onas, las cuales se han descrito en la solicitud internacional de patente WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), por ejemplo, la 2-deciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxazin-4-ona, la 6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3,1-benzoxazin-4-ona, y la 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-bezoxazin-4-ona y otras oxetanonas descritas por ejemplo en las solicitudes internacionales de patente WO 01/32616, WO 01/32669 y WO 01/32670. De una forma mayormente preferible, el término inhibidor de lipasa, se refiere a orlistat.

El Orlistat, es un compuesto conocido, que es de utilidad para el control o la prevención de la obesidad y la hiperlipidemia. Véase, a dicho efecto, la patente estadounidense US nº 4.598.089, publicada en fecha 1 de Julio de 1986, la cual da a conocer también procedimientos para la fabricación del orlistat, y también la patente estadounidense US nº 6.004.996, la cual da a conocer composiciones farmacéuticas apropiadas. Composiciones farmacéuticas apropiadas adicionales, se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente internacional WO 00/09122 y WO 00/09123. Procedimientos adicionales para la preparación de orlistat, se dan a conocer en las publicaciones de solicitudes de patentes europeas números 185.359, 189.577, 443.449 y 524.495.

El orlistat, se administra preferentemente de forma oral, en dosificaciones comprendidas dentro de unos márgenes que van de 60 a 720 mg por día, en dosis dividas correspondientes a dos o tres veces por día. Se prefieren las dosificaciones en donde se administran de 180 a 360 mg por día, de una forma preferible, 360 mg por día, de un inhibidor de lipasa, a un individuo, preferiblemente, en dosis divididas, dos veces o, de una forma particular, tres veces por día. El individuo, es preferiblemente un humano obeso o con sobrepeso, por ejemplo, un humano, con un índice de masa corporal de 25 ó superior. De una forma general, se prefiere el que, el inhibidor de lipasa, se administre dentro de aproximadamente una hora o dos horas de la ingestión de una comida que contenga grasa.

El orlistat, puede administrarse a humanos, en composiciones orales convencionales, tales como, por ejemplo, tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas de gelatina duras y blandas, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de portadores que pueden utilizarse para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina duras, son la lactosa, otros azúcares y alcoholes de azúcares, tales como el sorbitol, el manitol, la maltodextrina, u otras cargas; tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio, Brij 96, o Twenn 80; desintegrantes, tales como glicolato de almidón y sodio; almidón de maíz, o derivados de éstos; polímeros, como la providona y la crosspovidona, talco, ácido esteárico o sus sales, y por el estilo. Portadores apropiados para las cápsulas de gelatina blanda, son por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semilíquidos y líquidos, y por el estilo. Además de ello, las preparaciones farmacéuticas, pueden contener agentes conservantes, solubilizantes, agentes estabilizantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento y antioxidantes. Éstas pueden también contener otras substancias terapéuticamente aceptables. Las...

1. Una composición farmacéutica que comprende de 5 1000 mg de inhibidor de lipasa y de 0,5 a 10 g de glucomanan.

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables

3. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el glucomanan se proporciona en forma de konjac.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde, el konjac, contiene por lo menos un 80% de glucomanan.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde, el konjac, contiene por lo menos un 90% de glucomanan.

6. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 3 a 5, en donde, el konjac o glucomanan se proporciona de harina de konjac.

7. La composición según las reivindicaciones 1 a 6, en donde, el inhibidor de lipasa, es orlistat.

8. La composición según la reivindicación 7, que comprende de 0,5 a 8 g de glucomanan.

9. La composición según la reivindicación 8, la cual comprende de 0,5 a 6 g de glucomanan.

10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde, el excipiente farmacéuticamente aceptable, se selecciona de entre el grupo consistente en cargas, tensioactivos, desintegrantes, ligantes, lubricantes, mejoradores de la fluidez, edulcorantes, y colorantes.

11. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende:

opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo de 0,1 g a 10 g de cargas, de 0,05 a 5,0 g de surfactantes (tensioactivos), de 0,05 a 2,0 g de desintegrantes, de 0,02 a 5,0 g de ligante, de 0,001 a 1,0 g de lubricantes, de 0,1 a 5,0 g de mejoradores de la fluidez, de 0,01 a a 4,0 g de edulcorantes, y de 0,001 a 0,5 g de colorantes.

12. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende, a) de 0,1 a 20% (peso/peso) de inhibidor de lipasa; b) de 10 a 75% (peso/peso) de glucomanan, y opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables, seleccionados del grupo de 0,1 a 20% (peso/peso) de cargas, de 0,1 a 10% (peso/peso) de tensioactivos, de 0,1 a 10% (peso/peso) de desintegrantes, de 0,1 a 10% (peso/peso) de ligante, de 0,1 a 10% (peso/ peso) de lubricantes, de 0,1 a 10% (peso/peso) de mejoradores de fluidez, de 0,1 a 10% (peso/peso) de edulcorantes, y de 0,1 a 5% (peso/peso) de colorantes.

13. La composición según las reivindicaciones 10 a 12, en donde, el inhibidor de lipasa, es orlistat.

14. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende de 10 a 500 mg de inhibidor de lipasa.

15. La composición según las reivindicaciones 1 a 14, que comprende de 20 a 100 mg de inhibidor de lipasa.

16. La composición según las reivindicaciones 1 a 14, que comprende de 10 a 360 mg de orlistat.

17. La composición según las reivindicaciones 1 a 14, que comprende de 30 a 120 mg de orlistat.

18. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, que comprende de 40 a 80 mg de orlistat.

19. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que comprende de 0,5 a 8 g de glucomanan.

20. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, que comprende de 0,5 a 6 g de glucomanan.

21. La composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para uso en el tratamiento y la prevención de la obesidad.

22. Un procedimiento para la preparación de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, que comprende el mezclado del inhibidor de lipasa con glucomanán y, opcionalmente, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

23. Equipo a modo de kit, para el tratamiento de la obesidad, comprendiendo, el citado equipo a modo de kit, a) un primer componente que es de 5 a 1000 mg de inhibidor de lipasa y, b) un segundo componente que es de 0,5 a 10 g de glucomanan, en formas de dosificación unitarias, orales.

24. El uso de una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la fabricación de medicamentos, de utilidad para el tratamiento y la prevención de la obesidad.

25. El uso de un inhibidor de lipasa según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de la obesidad, en un paciente el cual está también recibiendo tratamiento con glucomanan, tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24.

26. El uso según la reivindicación 25, para el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y prevención de la obesidad.

27. Un inhibidor de lipasa y glucomanan o konjac, tal y como se define en las reivindicaciones 1 a 23, para el uso simultáneo, separado o secuencial, para el tratamiento y la prevención de la obesidad.

28. Un inhibidor de lipasa y glucomanan o konjac, como se define en las reivindicaciones 1 a 20, como un preparado combinado para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento y prevención de la obesidad.

29. El uso de glucomanan o konjac, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en la fabricación de medicamentos de utilidad para el tratamiento y la prevención de efectos secundarios gastrointestinales, asociados con la administración de un inhibidor de lipasa, seleccionados de entre el grupo consistente en el manchado aceitoso, masas volumétricas grasosas/aceitosas, urgencia fecal, defecación incrementada e incontinencia fecal.