COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE UNA DIFENILUREA SUSTITUIDA CON OMEGA-CARBOXIARILO PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

Una composición farmacéutica que es un comprimido que comprende la sal de ácido P-toluesulfónico de metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureido]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico,

como agente activo en una parte de al menos el 55% en peso de la composición

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas y a su uso para tratar trastornos hiperproliferativos tales como el cáncer, como único agente o 5 bien en combinación con otros tratamientos contra el cáncer y a su procedimiento de

preparación.

Antecedentes de la invención La diarilureas son una clase de inhibidores de la serina-treonina cinasa así como inhibidores de la tirosina cinasa conocidos en la técnica (Smith y col., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2775-2778, Lowinger y col., Clin. Cancer Res. 2000, 6 (suplemento), 335, Lyons y col., Endocr. Relat. Cancer 2001, 8, 219-225, Lowinger y col., Curr. Pharm. Design 2002, 8, 99-110). Se desvelan omega-carboxiarildifenilureas en los documentos WO00/42012 y WO00/41698. En particular, se ha descubierto que la difenilurea de fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

también denominada “BAY 43-9006” o 4-{4-[({[4-cloro-3(trifluorometil)fenil]amino}carbonil)-amino]fenoxi}-N-metilpiridin-2-carboxamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables son inhibidores potentes de raf, VEGFR-2, p38 y

20 PDGFR cinasas. Estas enzimas son todas dianas moleculares de interés para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, incluyendo el cáncer. Por tanto, el compuesto de fórmula (I) se usará como medicamento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente. El documento EE.UU 2003/012359 describe el uso de inhibidores de la vía RAFMEK-ERK como BAY 43-9006 para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica. Se describen varias posibles composiciones farmacéuticas que comprenden comprimidos, cápsulas, jarabes, suspensiones o soluciones para, por ejemplo, inyección.

A pesar del progreso descrito en la técnica con respecto a los inhibidores de las quinasas, sigue existiendo una necesidad de medicamentos mejorados para el 30 tratamiento del cáncer. En particular, sigue existiendo una necesidad de composiciones farmacéuticas orales mejoradas que puedan ingerirse fácilmente y por tanto aumentaría

el cumplimiento del paciente. La composición farmacéutica oral ha de proporcionar un nivel en plasma del agente activo que sea suficiente para un tratamiento eficaz. Esto depende de la solubilidad y el comportamiento de liberación del agente activo. En el caso de una composición farmacéutica sólida son importantes las propiedades de disolución y la estabilidad química y mecánica. Con el fin de apoyar un cumplimiento alto, la composición farmacéutica oral no debería ingerirse más de tres veces al día, cuanto menos mejor, y en el caso de un comprimido las dimensiones del comprimido no deberían ser demasiado grandes para permitir que pueda tragarse bien. Las dimensiones de un comprimido dependen de la cantidad de agente activo necesaria para un tratamiento eficaz y de las cantidades de los excipientes. El tipo y la cantidad de los excipientes en combinación con el procedimiento de preparación son esenciales para las propiedades de liberación, la biodisponibilidad del compuesto en mamíferos, la estabilidad y la aplicabilidad industrial del procedimiento de fabricación de la composición farmacéutica.

El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprenda el compuesto de fórmula (I) que no deba aplicarse más de tres veces al día con el fin de conseguir un nivel en plasma eficaz del compuesto de fórmula (I). En el caso de un comprimido o cápsula como composición farmacéutica oral no debería ser demasiado grande para proporcionar que se trague bien y no deberían ingerirse más de dos al mismo tiempo.

Descripción de la invención

La presente invención está relacionada con una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en una concentración alta y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, con el uso de la composición para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como el cáncer, como único agente o bien en combinación con otros tratamientos contra el cáncer, y con el procedimiento para la preparación de dicha composición.

Sorprendentemente la composición farmacéutica según la invención tiene una buena biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I), y se consigue un nivel en plasma eficaz. Además la composición farmacéutica según la invención proporciona una buena estabilidad del compuesto de fórmula (I).

Aunque los comprimidos según la invención tienen una concentración alta del compuesto de fórmula (I), sorprendentemente muestran buenas propiedades de liberación, buena biodisponibilidad, estabilidad alta y una dureza suficiente. Debido al hecho de que la composición farmacéutica según la invención comprende el compuesto de fórmula (I) en una concentración alta pueden realizarse dimensiones de la composición que permitan que se trague bien la composición. Por tanto la composición farmacéutica puede ingerirse fácilmente y apoya un cumplimiento alto.

La expresión “el compuesto de fórmula (I)”, “agente activo” o “el compuesto de esta invención” no se refiere sólo a la metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3trifluorometilfenil)-ureido]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico como se ilustra en la fórmula I, sino que se refiere también a sus polimorfos, solvatos, hidratos, sales farmacéuticamente aceptables o una combinación de los mismos.

Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se conocen bien por los expertos en la técnica e incluyen las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido ptoluensulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftalensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (por ejemplo, Li+, Na+ o K+), cationes alcalino-térreos (por ejemplo, Mg+2, Ca+2 o Ba+2), el catión amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas, incluyendo cationes amonio alifáticos y aromáticos sustituidos y amonio cuaternarios, tales como los que se producen de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,Ndiciclohexilamina, lisina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4diazabiciclo[2,2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4,3.0]-non-5-eno (DBN) y 1,8diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (DBU).

Los solvatos para los fines de la invención son aquellas formas de los compuestos en las que las moléculas de disolvente forman un complejo en el estado sólido e incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo etanol y metanol. Los hidratos son una forma específica de solvatos, en la que la molécula de disolvente es agua.

Se usa preferiblemente en la composición farmacéutica según la invención la sal del ácido p-toluensulfónico de la metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureido]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico (sal tosilato del compuesto (I)). Más preferiblemente la sal del ácido p-toluensulfónico de la metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3trifluorometilfenil)-ureido]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico existe en al menos el 80% en el polimorfo I estable. Lo más preferiblemente la sal del ácido p-toluensulfónico de la metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-fenoxi}-piridin-2carboxílico existe en al menos el 80% en el polimorfo I estable y en una forma micronizada.

La micronización puede conseguirse mediante procedimientos de molienda convencionales, preferiblemente mediante molienda con vibración del aire, conocida por un experto en la técnica. La forma micronizada puede tener un tamaño de partícula medio desde 0,5 hasta 10 µm, preferiblemente desde 1 hasta 6 µm, más preferiblemente desde 1 hasta 3 µm. El tamaño de partícula indicado es la media de la distribución de tamaños de partícula medida mediante difracción láser conocida por un experto en la técnica (dispositivo de medición: HELOS, Sympatec).

El procedimiento para preparar la sal del ácido p-toluensulfónico de la metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico y su polimorfo...

1. Una composición farmacéutica que es un comprimido que comprende la sal de ácido P-toluesulfónico de metilamida del ácido 4{4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)ureido]-fenoxi}-piridin-2-carboxílico, como agente activo en una parte de al menos el 55% en peso de la composición.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende el agente activo en una parte de al menos el 75% en peso de la composición.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende una carga en una parte desde el 3% hasta el 20%, un disgregante en una parte desde el 5% hasta el 12%, un aglutinante en una parte desde el 0,5% hasta el 8%, un lubricante en una parte desde el 0,2% hasta el 0,8% y un tensioactivo en una parte desde el 0,1% hasta el 2% en peso de la composición.

4. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende celulosa microcristalina como carga en una parte desde el 3% hasta el 20%, croscarmelosa sódica como disgregante en una parte desde el 5% hasta el 12%, hipromelosa como aglutinante en una parte desde el 0,5% hasta el 8%, estearato de magnesio como lubricante en una parte desde el 0,2% hasta el 8% y laurilsulfato de sodio como tensioactivo en una parte desde el 0,1% hasta el 2% en peso de la composición.

5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 es un comprimido de liberación inmediata.

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el agente activo está micronizado.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la forma micronizada tiene un tamaño de partícula de 0,5 a 10 µm.

8. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende agua en una cantidad inferior al o igual al 6% en peso de la composición.

9. La .composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que muestra una dureza superior a 80N.

10. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que es un comprimido ovalado con una dimensión mayor inferior o igual a 25 mm.

11. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que es un comprimido redondo con un diámetro inferior o igual a 13 mm.

12. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la

que la cantidad de agente activo es de 54 mg a 1096 mg.

13. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para administración oral.

14. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en combinación con uno o más agentes citotóxicos, inhibidores de la transducción de señales o con otros agentes o tratamientos contra el cáncer, así como con mezclas y combinaciones de los mismos.

15. Un procedimiento para fabricar una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el agente activo se mezcla con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que: a) el agente activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se granulan en húmedo, b) el producto granulado se mezcla con el lubricante y opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales,

c) el producto granulado posterior a la mezcla se subdivide en unidades individuales, d) y el producto de la etapa c) se reviste opcionalmente con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.

17. El procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 15 ó 16, en el que el producto de la etapa c) se reviste con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales.

18. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que el agente activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se mezclan sin granulación y se comprimen directamente para dar comprimidos.

19. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que el agente activo solo o el agente activo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable se tratan mediante un procedimiento de granulación en seco y después se comprimen para dar comprimidos.

20. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos hiperproliferativos de mamíferos, incluyendo el cáncer.