COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UN COMBINACION DE METFORMINA Y UNA ESTATINA.

Uso de metformina, una estatina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para controlar o disminuir la glucemia en sujetos con diabetes no insulinodependiente

Composición farmacéutica que comprende una combinación de metformina y una estatina.

Esta invención se refiere al uso, en la fabricación de una composición para el tratamiento de pacientes con hiperglucemia, de una combinación de metformina y de un inhibidor de la hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa o estatina, tal como, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina o fluvastatina, formuladas juntas para proporcionar simultáneamente una cantidad terapéuticamente eficaz del inhibidor de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa y una cantidad terapéuticamente eficaz de la metformina que se hacen entrar en la sangre de un paciente que necesite tratamiento. Las composiciones que se usarán de acuerdo con esta invención son útiles para controlar o reducir la hipoglucemia asociada con la diabetes no insulinodependiente.

En seres humanos, el colesterol y los triglicéridos (TG) son parte de complejos lipoproteicos en el torrente sanguíneo y pueden separarse mediante ultracentrifugación en fracciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El colesterol y los triglicéridos se sintetizan en el hígado; se incorporan en VLDL y se liberan al plasma. Niveles elevados de colesterol total (C total), LDL-C y apolipoproteína B (apo-B, un componente de un complejo de membrana para LDL-C) promueven la aterosclerosis humana, y niveles disminuidos de HDL-C y su complejo de transporte, la apolipoproteína A, se asocian con el desarrollo de aterosclerosis. La morbilidad y mortalidad de las enfermedades cardiovasculares en seres humanos pueden variar directamente con el nivel de C total y LDL-C, e inversamente con el nivel de HDL-C.

Las estatinas administradas por vía oral son inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima a (HMG-CoA) reductasa que se usan en pacientes para disminuir el colesterol en lipoproteínas de baja densidad (LDL). De forma complementaria a éstas se administran fibratos por vía oral, que se usan en pacientes para disminuir las lipoproteínas ricas en triglicéridos, para aumentar las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y para disminuir las LDL densas aterogénicas. Los pacientes que toman estatinas o fibratos están frecuentemente a dieta con un contenido en grasa reducido y variable.

La HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) es la enzima microsomal que cataliza la reacción limitante de velocidad en la biosíntesis del colesterol (Mevalonato). De acuerdo con la presente invención, una estatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa que inhibe la HMG-CoA reductasa y, por lo tanto, inhibe o interfiere con la síntesis del colesterol. La inhibición de la síntesis de colesterol puede conducir a una reducción en los niveles de colesterol en sangre.

Se ha descubierto que un gran número de compuestos obtenidos de forma natural o sintética o modificados sintéticamente inhiben la HMG-CoA reductasa. Estos compuestos forman una categoría de agentes útiles para la práctica de la presente invención. Tradicionalmente, estos agentes se han usado para tratar a individuos con hipercolesterolemia.

La metformina se conoce principalmente por su actividad antihiperglucemiante y se usa ampliamente en el tratamiento de la diabetes no insulinodependiente. En el caso de la diabetes insulinodependiente, la metformina también se administra al paciente en combinación con insulina.

Zunzunegui-Pastor et al., American Journal of Hypertension, 14 (4), abril 2001, páginas 113A-114A, describe el efecto de una combinación de candesartán, metformina y pravastatina sobre los factores de riesgo cardiovascular en una población con una hipertensión escasamente controlada y síndrome metabólico crónico.

Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que la combinación de metformina con una estatina conduce a una mejora significativa de la hiperglucemia en un paciente diabético que padece diabetes no insulinodependiente. Más específicamente, se ha obtenido un efecto sinérgico por administración combinada de metformina y una estatina.

Por lo tanto, la invención se refiere al uso de metformina y una estatina como ingredientes activos, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la fabricación de una composición farmacéutica para controlar o disminuir la glucemia en sujetos con diabetes no insulinodependiente.

La composición farmacéutica que se usará es más particularmente adecuada para reducir la hiperglucemia en pacientes con diabetes no insulinodependiente y mejorar la resistencia a insulina. También puede usarse en pacientes no dislipidémicos y en pacientes dislipidémicos.

La composición que se usará en la presente invención incluye estatinas que están disponibles en el mercado, tales como lovastatina y mevinolina, descritas en la Patente de Estados Unidos Nº 4.231.938, pravastatina y pravastatina sódica, descritas en la Patente de Estados Unidos Nº 4.346.227, fluvastatina y fluvastatina sódica y XU 62-320, descritas en el documento EP 0 114 027 y en la Patente de Estados Unidos Nº 4.739.073, atorvastatina, descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 5.273.995, itavastatina, también conocida como NK-104, descrita en el documento EP304063, mevastatina, descrita en la Patente de Estados Unidos Nº 3.983.140, rosuvastatina, velostatina y sinvinolina y simvastatina, descritas en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.448.784 y 4.450.171, cerivastatina, pitivastatina y numerosas otras descritas en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.622.985, 5.135.935, 5.356.896, 4.920.109, 5.286.895, 5.262.435, 5.260.332, 5.317.031, 5.283.256, 5.256.689, 5.182.298, 5.369.125, 5.302.604, 5.166.171, 5.202.327, 5.276.021, 5.196.440, 5.091.386, 5.091.378, 4.904.646, 5.385.932, 5.250.435, 5.132.312, 5.130.306, 5.116.870, 5.112.857, 5.102.911, 5.098.931, 5.081.136, 5.025.000, 5.021.453, 5.017.716, 5.001.144, 5.001.128, 4.997.837, 4.996.234, 4.994.494, 4.992.429, 4.970.231, 4.968.693, 4.963.538, 4.957.940, 4.950.675, 4.946.864, 4.946.860, 4.940.800, 4.940.727, 4.939.143, 4.929.620, 4.923.861, 4.906.657, 4.906.624, RE36.520 y Patente de Estados Unidos Nº 4.897.402. La presente invención no se limita a estas estatinas.

La lovastatina, una lactona inactiva, es un polvo cristalino blanco no higroscópico aislado de una cepa de Aspergillus terreus que es insoluble en agua y muy poco soluble en etanol, metanol y acetonitrilo. La lovastatina se hidroliza después de la ingestión oral en el (beta)-hidroxiácido correspondiente. Este metabolito es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Cuando se formula para administración oral como Mevacor TM, los comprimidos pueden contener de 10 a 40 mg de lovastatina junto con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como celulosa, lactosa, estearato de magnesio, almidón e hidroxianisol butilado como conservante. Cuando se toman por separado, la lovastatina puede tratar la hiperlipidemia relacionada tal como reduciendo el C total en plasma, el LDL-C, la relación C total/HDL-C y la relación LDL-C/HDL-C en plasma, así como aumentando el HDL-C y disminuyendo en cierta medida el VLDL-C y los triglicéridos (TG) en plasma. El Mevacor puede disminuir el C total y el LDL-C hasta niveles diana y reducir niveles de C total y LDL-C elevados en pacientes con hipercolesterolemia primaria (Tipos IIa y IIb). Dosis diarias únicas administradas por la tarde pueden ser más eficaces que la misma dosis administrada por la mañana, quizá debido a que el colesterol se sintetiza principalmente por la noche. Una dosis de partida recomendada de Mevacor se administra preferiblemente con una comida. Pueden administrarse 20 mg una vez al día con la cena. Se prefiere el almacenamiento entre 5-30ºC (41-86ºC).

La fluvastatina (también conocida como fluvastatina sódica), un inhibidor sintético de la HMG-CoA reductasa, es un polvo higroscópico de blanco a amarillento soluble en agua, etanol y metanol. Cuando se formula para administración oral como Lescol TM, las cápsulas pueden contener de 20 a 40 mg de fluvastatina junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como gelatina, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, óxido de hierro rojo, lauril sulfato sódico, talco, dióxido de titanio, óxido de hierro amarillo y otros ingredientes. La fluvastatina sódica reduce el C Total, LDL-C y la apolipoproteína B y reduce los triglicéridos (TG) en cierta medida al tiempo que produce un aumento en el HDL-C de una magnitud variable. Después de la administración...

1. Uso de metformina, una estatina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica para controlar o disminuir la glucemia en sujetos con diabetes no insulinodependiente.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la estatina se selecciona del grupo que consiste en lovastatina, fluvastatina, atorvastatina, simvastatina, pravastatina, itavastatina y rosuvastatina.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que la metformina está en forma de una sal seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato, acetato, benzoato, citrato, fumarato, embonato, clorofenoxiacetato, glicolato, palmoato, aspartato, metanosulfonato, maleato, paraclorofenoxiisobutirato, formiato, lactato, succinato, sulfato, tartrato, ciclohexanocarboxilato, hexanoato, octanoato, decanoato, hexadecanoato, octodecanoato, bencenosulfonato, trimetoxibenzoato, paratoluenosulfonato, adamantanocarboxilato, glicoxilato, glutamato, pirrolidonacarboxilato, naftalenosulfonato, 1-glucosafosfato, nitrato, sulfito, ditionato y fosfato.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3, en el que la metformina está en forma de una sal seleccionada del grupo que consiste en clorhidrato, fumarato, embonato y clorofenoxiacetato.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la estatina está en forma de una sal seleccionada del grupo que consiste en ión sodio, ión potasio, ión magnesio, ión calcio y un catión de amonio tal como ión tetrametilamonio.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicha composición contiene de 0,1 a100 mg de estatina.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicha composición contiene de 200 a 2000 mg de metformina.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la proporción en peso de estatina respecto a metformina está en e intervalo de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:20000.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicha composición está en forma de polvos, comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, trociscos, pastillas, gránulos dispersables, cápsulas o sobres.

10. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dicha composición está en forma de una solución, una suspensión o una emulsión.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la composición farmacéutica es una composición de liberación controlada.

12. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la composición farmacéutica se administra por vía oral.

13. El uso de metformina y una estatina en la fabricación de un kit que comprende metformina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y una estatina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la coadministración simultánea de metformina y la estatina para controlar o disminuir la glucemia en sujetos con diabetes no insulinodependiente.

14. La combinación de metformina y una estatina para el uso para controlar o disminuir la glucemia en sujetos con diabetes no insulinodependiente.