COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UNA CATEQUINA, ACIDO ASCORBICO, PROLINA Y LISINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEOPLASICAS.

El uso de

- un compuesto de catequina seleccionado del grupo constituido por epicatequinas,

epigalocatequina, galato de epicatequina y galato de epigalocatequina,

- ácido ascórbico,

- prolina y

- lisina para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades neoplásicas

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0201005EP.

Solicitante: RATH, MATTHIAS.

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: SOURETHWEG 9,6422 PC HEERLEN.

Inventor/es: RATH, MATTHIAS, NIEDZWIECKI, ALEKSANDRA, NETKE, SHRIRANG, IVANOV, VADIM, ROOMI,WAHEED.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 19 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/198 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Alfa-amino-ácidos, p. ej. alanina, ácido etilendiamino tetraacético (EDTA) (betaína A61K 31/205; prolina A61K 31/401; triptófano A61K 31/405; histidina A61K 31/4172; péptidos no degradados en aminoácidos individuales A61K 38/00).
  • A61K31/355 A61K 31/00 […] › Tocoferoles, p. ej. vitamina E.
  • A61K31/375 A61K 31/00 […] › Acido ascórbico, es decir, vitamina C; Sus sales.
  • A61K31/385 A61K 31/00 […] › que tienen dos o más átomos de azufre en el mismo ciclo.
  • A61K31/401 A61K 31/00 […] › Prolina; Sus derivados, p. ej. captopril.
  • A61K31/525 A61K 31/00 […] › Iso-aloxazinas, p. ej. riboflavinas, vitamina B 2.
  • A61K33/04 A61K […] › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Azufre, selenio o teluro; Sus compuestos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/195 A61K 31/00 […] › que tienen un grupo amino.
  • A61K31/353 A61K 31/00 […] › 3,4-Dihidrobenzopiranos, p. ej. cromano, catequina.
  • A61K31/375 A61K 31/00 […] › Acido ascórbico, es decir, vitamina C; Sus sales.
  • A61K31/401 A61K 31/00 […] › Prolina; Sus derivados, p. ej. captopril.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/195 A61K 31/00 […] › que tienen un grupo amino.
  • A61K31/353 A61K 31/00 […] › 3,4-Dihidrobenzopiranos, p. ej. cromano, catequina.
  • A61K31/375 A61K 31/00 […] › Acido ascórbico, es decir, vitamina C; Sus sales.
  • A61K31/401 A61K 31/00 […] › Prolina; Sus derivados, p. ej. captopril.
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
COMPOSICION FARMACEUTICA QUE COMPRENDE UNA CATEQUINA, ACIDO ASCORBICO, PROLINA Y LISINA PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES NEOPLASICAS.

Fragmento de la descripción:

Composición farmacéutica que comprende una catequina, ácido ascórbico, prolina y lisina para el tratamiento de enfermedades neoplásicas.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de catequina seleccionado de epicatequinas, epigalocatequina, galato de epicatequina y galato de epigalocatequina en combinación con ácido ascórbico, lisina y prolina para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades neoplásicas.

Los compuestos polifenólicos, también conocidos como catequinas, están presentes en el té verde y se ha sugerido que proporcionan protección frente a diversas enfermedades incluido el cáncer (Mukhtar H., Ahmed N. Am. J. Clin. Nutr. 71: 1698S-1702S (2000)). Sadzuka et al. mostraron que la administración por vía oral de té verde realzaba los efectos de la doxorrubicina de inhibir el tumor en los ratones.

La actividad anti-cáncer de las catequinas puede relacionarse con sus efectos en varios factores involucrados en la proliferación de células cancerosas y su metástasis. Se demuestra que las catequinas causan una parada del ciclo celular en las células de carcinoma humano (Ahmad N., Feyes D.K., Nieminen A.L., Agarwal R., Mukhtar H.J. Natl. Cancer Inst. 89: 1881-1886 (1997)). Se demuestra que la fracción polifenólica del té verde protege contra la inflamación y las citoquinas inducidas por los tumores.

Los compuestos polifenólicos están presentes en un 30% del peso seco en el té verde. Incluyen flavanoles, flavandioles, flavonoides y ácidos fenólicos. Los flavanoles son los más abundantes entre los polifenoles en el té verde y se conocen comúnmente como catequinas. Hay cuatro catequinas principales en el té verde: 1) (-)-epicatequina, 2) (-)-epitecatequina-3-galato, 3) (-)-epigalocatequina y 4) (-)-epigalocatequina-3-galato (EGCG). Entre las catequinas, el EGCG es el principal constituyente polifenólico presente en el té verde.

El EGCG es un potente compuesto antioxidante (J. Cell. Biochem. 265: 236-257 (1996)) y puede atribuirse a la actividad antitumoral del té verde. Se informó que los compuestos de catequina ejercen su actividad antimetastásica impidiendo el proceso de angiogénesis (Cao Y., Cao R. Nature 398:381 (1999). También se ha demostrado que el EGCG interfiere en la actividad de la uroquinasa (activador u-plasminógeno), una de las enzimas más frecuentemente expresadas en los cánceres humanos (Jankun J., Selman S.H., Swiercz R., Skrzypczak J.E. Nature: 387-567 (1997)).

Sin embargo, se establece que la biodisponibilidad de polifenoles en los humanos es extremadamente baja (Chen L., Lee M.J., Yang C.S. Drug Metab. Dispos. 25: 1045-1050 (1997); Yang C.S., Chen L., Lee M.J., Balentine D.A., Kuo M.C., Schantz S. Cancer Epidemol. Biomark. Prev. 7:351-35 (1998); Bell J.R., Donovan J.L.,Wong R., Waterhouse H., German J.B., Walzem R.L., Kasim K. Am. J. Clin. Nutr. 71:103-108 (2000); Sherry Chow H.H., Cai Y., Alberts D.S., Hakim I., Dorr R., Shahi F., Crowell J.A., Yang S.C., Hara H. Cancer Epidemol. Biomark. Prev. 10: 53-58 (2001)). La baja concentración de tejido reduce ampliamente el valor terapéutico de los polifenoles incluido el EGCG. Hay una constante necesidad de encontrar una mejor composición que contenga polifenoles que sea eficaz en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas. Sorprendentemente, los autores de la invención han encontrado una composición que comprende catequinas, ácido ascórbico, prolina y lisina que pueden ejercer una potente actividad antiproliferativa y antimetastásica frente a las enfermedades neoplásicas.

La presente invención se refiere a un uso de una composición de sustancias bioquímicas que comprende una catequina, ácido ascórbico, prolina y lisina que son eficaces en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas.

La presente invención se refiere a un uso de una composición de sustancias bioquímicas que comprende una catequina, ácido ascórbico, prolina y lisina que son eficaces en inhibir una metaloproteinasa de la matriz.

La presente invención se refiere a un uso de una composición que comprende un compuesto de catequina, ácido ascórbico, prolina y lisina para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neoplásicas relacionadas con la excesiva degradación de la matriz extracelular.

La Fig. 1 representa los efectos inhibidores del EGCG sobre la proliferación celular de células de cáncer de mama (MDA-MB 231).

La Fig. 2 representa los efectos inhibidores sinergísticos de la combinación del EGCG, ácido ascórbico, prolina y lisina sobre la proliferación celular de las células de cáncer de mama (MDA-MB 231).

La Fig. 3 representa los efectos inhibidores sinergísticos de la combinación del EGCG, ácido ascórbico, prolina y lisina sobre la proliferación celular de células de cáncer de colon (HCT116).

La Fig. 4 representa que el EGCG (20 µg/ml) inhibe la invasión de Matrigel por las células de cáncer de mama en aproximadamente un 25%. Una combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina inhibe aproximadamente el 65%. Una combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina con EGCG (20 µg/ml) inhibe completamente (aproximadamente 100%) la invasión de Matrigel.

La Fig. 5 representa que la combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina con EGCG (20 µg/ml) inhibe sinergísticamente el uso al 100% de la invasión de Matrigel por las células de melanoma (A2058).

La Fig. 6 representa un zimograma que muestra que el EGCG disminuye la actividad de la MMP2 secretada por las células del cáncer de mama.

La Fig. 7 representa la morfología normal de las células de melanoma después de un ensayo de invasión de Matrigel.

La Fig. 8 representa los cambios inducidos por la combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina en la morfología de las células de melanoma.

La Fig. 9 representa los efectos apoptóticos de la combinación de ácido ascórbico, prolina y lisina con EGCG.

En otra realización, la presente invención se refiere a un uso de una composición que comprende catequinas presentes en los extractos del té y del vino tinto en combinación con otros constituyentes dietéticos, para efectos sinergísticos, frente a las enfermedades neoplásicas. Los constituyentes dietéticos cubiertos por esta aplicación incluyen, pero no se limitan a los detallados en esta solicitud.

Los compuestos de catequina pueden usarse en combinación con vitamina E, glutatión, con otros flavinoides, con agentes facilitadores como ácido fólico y con metales como selenio que se conocen por modificar adecuadamente la actividad de metaloproteinasas de la matriz, permitiéndonos reducir la concentración eficaz a la que el EGCG puede manifestar su actividad anti-tumoral.

En otra realización, la presente invención se refiere a un uso de la composición que comprende catequinas que es eficaz en reducir la transformación de células corporales normales en células cancerosas.

En otra realización, la presente invención se refiere a un uso de la composición que comprende catequinas que es eficaz en prevenir la proliferación celular de células cancerosas y en reducir la síntesis, secreción y/o actividad de varias metaloproteinasas de la matriz que digieren la matriz-extracelular (ECM).

En otra realización, la presente invención se refiere a la prevención y tratamiento de estados neoplásicos en los que la composición que comprende catequinas, ácido ascórbico, prolina y lisina puede ser administrada por vía oral o por uso tópico.

La presente invención se describe en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos.

Condiciones Generales Experimentales

(a) Estirpes de Células

En los estudios se usaron las siguientes estirpes de células de cáncer obtenidas a partir de ATCC:

    (i) Células MDA-MB 231 de cáncer de mama humano
    (ii) Células HCT 116 de cáncer de colon humano
    (iii) Células A 2058 de melanoma humano
(b) Estudios de la Proliferación Celular

Para estudiar los efectos de catequinas y composiciones dietéticas sobre la proliferación celular de las células de cáncer humano, se cultivaron varias estirpes de células de cáncer humano en placas de 24 pocillos usando las condiciones de cultivo especificadas por ATCC (suministrador de estirpes de células). Las células se incubaron generalmente de 3 a 4...

 


Reivindicaciones:

1. El uso de

    - un compuesto de catequina seleccionado del grupo constituido por epicatequinas, epigalocatequina, galato de epicatequina y galato de epigalocatequina,
    - ácido ascórbico,
    - prolina y
    - lisina

para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento de enfermedades neoplásicas.

2. El uso de la reivindicación 1, en el que la composición comprende adicionalmente un ácido fólico.

3. El uso de la reivindicación 2, en el que el ácido fólico es folato.

4. El uso de una de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la composición comprende adicionalmente selenio.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que el selenio se selecciona del grupo constituido por selenita y seleniato de metilo.


 

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