Empleo de un agente estabilizante para la elaboración de un medicamento para una aplicación terapéutica para estabilizar un tejido de córnea reconformado sin ablandar,

el cual se corrige en un procedimiento ortoqueratológico para corregir la curvatura de la córnea de un paciente, en donde el agente estabilizante comprende por lo menos un compuesto escogido entre los proteoglicanos pequeños repetidos, ricos en leucina ("SLRP"), y los colágenos asociados a las fibrillas con triples hélices interrumpidas ("FACIT")

Composición para la estabilización del tejido de la cornea durante o después de llevar las lentillas de contacto de ortoqueratología.

Antecedentes de la invención

La invención se refiere a composiciones químicas adecuadas para mantener la curvatura córnea dando como resultado un procedimiento de ortoqueratología, y métodos para preparar las composiciones químicas para una córnea para mantener la curvatura de la córnea después de someterla a una terapia ortoqueratológica y al empleo de la misma para la elaboración de un medicamento.

Estructura y composición de una córnea humana. La córnea es la primera y más poderosa superficie retractante del sistema óptico del ojo. La producción de una imagen nítida en los receptores de la retina requiere que la córnea sea transparente y tenga un poder refractante apropiado. El poder refractante de la córnea depende principalmente de dos factores. Su curvatura y su índice de refracción. Cuando la córnea está deformada o la longitud axial del ojo es demasiado larga o demasiado corta, o los lentes del ojo funcionan anormalmente, pueden aparecer varios problemas relacionados con la visión, tales como la miopía, astigmatismo, hiperopia, o similares. Los cristales ópticos o los lentes de contacto son necesarios para corregir los problemas. Los cristales ópticos corrigen los errores de refracción, refractando la luz con unos lentes antes de que la misma alcance la córnea, y cambiando el ángulo con el cual la luz entra en la córnea. Los lentes de contacto corrigen los errores de refracción del ojo, substituyendo la córnea deformada con una curva frontal de un lente de contacto la cual está calculada para convertir el ojo en emetrópico. Cuando los lentes se retiran, sin embargo, la córnea está todavía deformada o defectuosa y permanecen todavía los errores de refracción.

La córnea contiene de un 75% a un 80% de agua sobre la base del peso húmedo. De los sólidos restantes, de un 20% a un 25% son colágeno, u otras proteínas y glicosaminoglicanos. Las fibrillas de la córnea, las cuales forman la estructura del estroma corneal, están claramente organizadas y presentan la frecuencia típica del colágeno de 64 a 66 nm. Las propiedades fisicoquímicas del colágeno de la córnea, sin embargo, no difieren significativamente de las del colágeno de un tendón o de la piel. Como el colágeno de estas otras fuentes, el colágeno de la córnea tiene un alto contenido en nitrógeno, glicina, prolina, e hidroxiprolina. En agua hirviendo o ácido, el colágeno de la córnea se convierte en gelatina y el colágeno puede ser disuelto mediante enzimas proteolíticas, como por ejemplo, la colagenasa, la pepsina, o la papaína.

Procedimiento ortoqueratológico: la ortoqueratología es un procedimiento no quirúrgico para mejorar los errores refractantes del ojo, y es una alternativa a por ejemplo, la cirugía láser del ojo. Específicamente, la ortoqueratología es un procedimiento terapéutico para reconformar la curvatura de la córnea de un paciente. Un procedimiento convencional de ortoqueratología implica el empleo de una serie de lentes progresivos de contacto, los cuales se pretende que gradualmente den forma a la córnea y produzcan una curvatura anterior más esférica. El procedimiento puede implicar el ajuste de tres a seis pares de lentes de contacto, y toma tradicionalmente aproximadamente de tres a seis meses para lograr un reconformado óptico. Este procedimiento ha sido ensayado para reducir o eliminar la miopía y el astigmatismo, mejorando por lo tanto la visión natural y produciendo la emetropía (un estado en donde la visión experimenta un error cero de refracción, o donde no es necesaria corrección alguna). La reciente mejora en el diseño de lentes para ortoqueratología hace posible lograr la emetropía mucho más rápidamente. En muchos casos esto puede lograrse con la simple utilización durante la noche de un único par de lentes de resultado final.

Un problema de la ortoqueratología es que el tejido reconformado de la córnea mantiene la memoria de su curvatura original, y tiene tendencia a relajarse y volver a su curvatura original después de que las lentillas han sido retiradas. Por este motivo, cuando un paciente de ortoqueratología alcanza unos resultados máximos, se prescriben unos lentes de contacto de retención, para llevar a tiempo completo o a tiempo parcial para estabilizar los resultados. Los lentes de contacto de retención se han construido típicamente de un material rígido permeable a los gases. Los pacientes de ortoqueratología llevan cada vez con más frecuencia lentes de contacto de retención durante la noche para obtener rápidamente los resultados deseados, y disfrutar de una visión emetrópica durante sus actividades diurnas. Una desventaja de dicha modalidad es que requiere llevar lentes de retención cada noche con el fin de mantener la córnea de regreso a su forma primitiva.

Corneoplastia: Un procedimiento dirigido a solventar este problema, utiliza un agente ablandante de la córnea para ablandar temporalmente la córnea, de manera que la deseada configuración pueda ser más fácilmente reconformada para producir emetropía. El procedimiento de corneoplastia es un procedimiento de tres pasos efectuado en una visita o durante un periodo de varias semanas. El procedimiento de tres pasos incluye: en primer lugar, aplicación del agente ablandante a la córnea para ablandar el tejido corneal; en segundo lugar, colocación de una lente de contacto rígida sobre la córnea para convertir el ojo en emetrópico; y en tercer lugar, aplicación de un agente estabilizante. A continuación, la córnea se conformaría y tomaría la deseada configuración marcada por la lente de contacto rígida. La administración del agente ablandante de la córnea ayuda a corregir grandes errores de refracción en un corto período de tiempo.

Sin embargo, se ha descubierto que es difícil colocar exactamente la lente de contacto conformadora con respecto al eje de visión para controlar la reconformación del tejido corneal. En algunas aplicaciones sin éxito, la corneoplastia ha inducido un astigmatismo o doble visión debido a errores causados por la mala colocación de los lentes de contacto conformadores. Además, debido a que los tres pasos se efectúan en una visita, el paciente no tiene la oportunidad de reaccionar al resultado del reconformado del tejido corneal. El paciente no puede "probar y ver" o cambiar su mentalidad durante el procedimiento.

En vista de lo anterior, existe la necesidad de un método mejorado para la realización de un procedimiento corrector agudo que permita que el paciente alcance rápidamente la emetropía, a la vez que retiene la opción de volver atrás a su nivel anterior de visión, por ejemplo, para hacer que el procedimiento sea reversible mientras el paciente escoge si desea tener una corrección permanente. Además, existe la necesidad de composiciones y métodos para preparar y aplicar la composición que estabilice la matriz de la córnea. Las composiciones necesitan ser capaces de estabilizar la curvatura corneal que resulta del procedimiento de ortoqueratología de manera que un paciente de ortoqueratología pueda prescindir del empleo de lentes de contacto rígidos de retención, prescindir mediante la aplicación de un agente ablandante, y retener todavía la oportunidad de regresar a la curvatura original de la córnea hasta que el paciente está convencido de que desea que la corrección se convierta en permanente.

Resumen de la invención

Las ventajas y finalidades de la invención, se expondrán en parte en la descripción que sigue, y en parte serán obvias a partir de la misma descripción, o podrán deducirse por la práctica de la invención. Las ventajas y finalidades de la invención se percibirán y lograrán mediante los elementos y combinaciones particularmente indicados en las reivindicaciones del anexo.

Para lograr dichas ventajas y de acuerdo con las finalidades de la invención como se ha explicado y ampliamente descrito en la presente, un primer aspecto de la presente invención está dirigido al empleo de un agente estabilizante para la aplicación de un medicamento para una aplicación terapéutica para estabilizar un tejido corneal reconformado sin ablandar, el cual se ha corregido en un procedimiento ortoqueratológico para corregir la curvatura de la córnea de un paciente. El agente estabilizante comprende por lo menos un compuesto escogido entre pequeños proteoglicanos repetidos ricos en leucina ("SLRP"), y colágenos asociados a fibrillas...

1. Empleo de un agente estabilizante para la elaboración de un medicamento para una aplicación terapéutica para estabilizar un tejido de córnea reconformado sin ablandar, el cual se corrige en un procedimiento ortoqueratológico para corregir la curvatura de la córnea de un paciente, en donde el agente estabilizante comprende por lo menos un compuesto escogido entre los proteoglicanos pequeños repetidos, ricos en leucina ("SLRP"), y los colágenos asociados a las fibrillas con triples hélices interrumpidas ("FACIT").

2. Empleo del agente estabilizante como se ha definido en la reivindicación 1, en donde el agente estabilizante está adaptado para ser aplicado a los tejidos de la córnea de un paciente.

3. Empleo del agente estabilizante como se ha definido en la reivindicación 1, en donde el agente estabilizante está adaptado para interactuar con las fibrillas de colágeno para formar puentes de conexión entre las fibrillas de colágeno.

4. Empleo del agente estabilizante como se ha definido en la reivindicación 3, en donde el agente estabilizante está adaptado para controlar el diámetro de las fibrillas de la córnea.

5. Empleo del agente estabilizante como se ha definido en la reivindicación 3, en donde el agente estabilizante está adaptado de forma que los puentes sean lo suficientemente flexibles para permitir el movimiento de las fibrillas dentro de un margen predeterminado.

6. Empleo de un agente estabilizante como se ha definido en la reivindicación 1, en donde los FACITs se escogen del tipo VI, tipo XII, tipo XIV, tipo XX, y cualquier combinación de los mismos.

7. Empleo del agente estabilizante como se ha definido en la reivindicación 1, en donde los SLRPs se escogen entre el biglicano, decorina, epificano, queratocano, lumicano, mimecano, fibromodulina, y cualquier combinación de los mismos.

8. Empleo del agente estabilizante como se ha definido en la reivindicación 1, en donde la concentración del agente estabilizante está dentro de un margen de 40 µg/ml a 100 µg/ml.

9. Empleo del agente estabilizante como se ha definido en la reivindicación 1, en donde el medicamento está en forma de una solución para aplicar en forma de gotas sobre el ojo.

10. Empleo del agente estabilizante como se ha definido en la reivindicación 1, en donde el agente estabilizante está adaptado para ser aplicado después de la retirada de los lentes ortoqueratológicos.

11. Empleo del agente estabilizante como se ha definido en la reivindicación 1, en donde el agente estabilizante está adaptado para ser aplicado antes de la retirada de los lentes ortoqueratológicos.

12. Un método para la elaboración de una composición química para la aplicación sobre una córnea vuelta a conformar, dando por resultado un procedimiento ortoqueratológico, que comprende los pasos de:

a. Preparación de la transglutaminasa en una solución tampón;

b. Mezcla de la solución y dilución en agua estéril;

c. Adición de EDTA a la solución; y a continuación,

d. Adición de cloruro de calcio antes de la aplicación de la composición a la córnea.

13. Un sistema ortoqueratológico, el cual comprende:

a) un lente ortoqueratológico, para ser insertado dentro del ojo de un paciente para dar una nueva forma al tejido no ablandado de la córnea en una forma preseleccionada de la córnea, dictada por el lente ortoqueratológico; y

b) un agente estabilizante para ser administrado dentro del ojo del paciente para estabilizar el tejido de la córnea en la forma preseleccionada, en donde el agente estabilizante comprende por lo menos un compuesto escogido entre la transglutaminasa, los SLRPs y los FACITs.

14. Una composición adecuada para la aplicación a la córnea, la cual comprende por lo menos un compuesto escogido de los colágenos asociados a las fibrillas con triple hélice interrumpida (FACITs) en una solución fisiológicamente compatible, en donde la solución está tamponada a un pH de 6,5 a 8,5, y además en donde la concentración de FACIT oscila entre 10 y 500 µg/ml.

15. La composición de la reivindicación 14, en donde los FACITs se escogen entre el tipo VI, tipo XII, tipo XIV, tipo XX, y cualquier combinación de los mismos.

16. La composición de la reivindicación 14, en donde la solución está tamponada a un pH de 6,8 a 7,6.

17. La composición de la reivindicación 14, en donde la concentración de los FACITs oscila de 40 a 100 µg/ml.

18. La composición de la reivindicación 14, en donde la composición comprende además por lo menos un compuesto escogido entre proteoglicanos pequeños repetidos, ricos en leucina (SLRPs).

19. Una composición adecuada para la aplicación sobre la córnea, la cual comprende por lo menos un compuesto escogido entre proteoglicanos pequeños repetidos, ricos en leucina (SLRPs) en una solución fisiológicamente compatible, en donde los SLRPs se escogen entre el queratocano y el mimecano, en donde la solución está tamponada a un pH de 6,5 a 8,5, y además en donde la concentración de los SLRP oscila de 10 a 500 µg/ml.

20. La composición de la reivindicación 19, en donde la solución está tamponada a un pH de 6,8 a 7,6.

21. La composición de la reivindicación 19, en donde la concentración de los SLRPs oscila de 40 a 100 µg/ml.

22. Una composición adecuada para la aplicación a la córnea, la cual comprende decorina en una solución tampón fisiológicamente compatible, en donde la solución está tamponada a un pH de 6,8 a 8,5 y además en donde la concentración de la decorina oscila de 10 a 500 µg/ml.

23. La composición de la reivindicación 22, en donde la solución está tamponada a un pH de 6,8 a 7,6.

24. La composición de la reivindicación 22, en donde la concentración de los SLRPs oscila de 40 a 100 µg/ml.

25. La composición de la reivindicación 22, en donde la solución comprende un tampón escogido entre los tampones de fosfato, los tampones HEPES y TRIZMA.

26. La composición de la reivindicación 22, en donde la concentración del tampón es de 0,005 a 5 M.

27. Un método para la elaboración de una composición química adecuada para la aplicación a la córnea, la cual comprende los pasos de:

a. Disolución de colágenos asociados a las fibrillas con triples hélices interrumpidas (FACITs) en una solución fisiológicamente compatible, a una concentración de FACITs que oscila de 10 a 500 µg/ml; y

b. Tamponado de la solución a un nivel de pH fisiológicamente compatible de 6,5 a 8,5.

28. El método de la reivindicación 27, en donde la concentración de la composición química está dentro del margen de 40 µg/ml a 100 µg/ml de FACITs.