Composición de comprimido de ferrimanitol-ovoalbúmina.

Una forma de dosificación en comprimidos farmacéutica oral que comprende una mezcla de:

a) gránulos que comprenden ferrimanitol-ovoalbúmina (FMOA) y al menos un excipiente farmacéutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante intragranular; y

b) excipientes farmacéuticos extragranulares que incluyen una carga extragranular y un aglutinante extragranular.

Composiciïn de comprimido de ferrimanitol-ovoalbïmina CAMPO DE LA INVENCIïN

La presente invenciïn se refiere a nuevas formas de dosificaciïn sïlidas que contienen ferrimanitol-ovoalbïmina (FMOA) y un procedimiento para elaborarlas.

ANTECEDENTES

El ferrimanitol-ovoalbïmina (FMOA) es un aducto entre la ovoalbïmina y el complejo Fe (III) -manitol ïtil como principio activo para corregir variables hematolïgicas modificadas por la pïrdida y falta de hierro. Hay diversos procedimientos desvelados en la tïcnica anterior para la preparaciïn de esta sustancia.

El documento EP 0 875 249 B1 desvela un procedimiento para preparar complejos que consisten en Fe (III) , un compuesto de polihidroxilato y ovoalbïmina tal como FMOA (vïase el Ejemplo 1) .

Asimismo, el documento EP 1 655 308 B1 describe un procedimiento para obtener aductos de ovoalbïmina soluble con complejos de hierro trivalente-polialcohol que comprenden el tratamiento de ovoalbïmina con una proteasa alcalina que permite la eliminaciïn de los problemas de alergia e inmunotoxicidad asociados a dicha albïmina. El Ejemplo 1 del documento EP 1 655 308 B1 se refiere a FMOA.

La formulaciïn de FMOA en una composiciïn farmacïutica implica varios inconvenientes. En primer lugar, como se sabe, el Fe tiene un sabor desagradable metïlico distintivo que hace difïcil elaborar formas de dosificaciïn lïquidas para administraciïn por vïa oral bien aceptadas por los pacientes. Este sabor desagradable podrïa evitarse con formas de dosificaciïn sïlidas, bien usando excipientes (por ejemplo, aromas) para enmascarar el sabor a hierro y/o administrando el mismo sin su disgregaciïn o disoluciïn anterior. Sin embargo, tales formas serïan difïciles de tragar debido a su tamaïo. Ademïs, el FMOA es una sustancia homogïnea roja oscura con aspecto de polvo o de copos, difïcil de formular como forma de dosificaciïn sïlida, de manera que hasta la fecha no ha sido posible obtener formulaciones orales en forma de comprimidos de una forma fidedigna y robusta.

El FMOA se comercializa actualmente para el tratamiento de anemia ferropïnica y estados de deficiencia de hierro exclusivamente como una composiciïn granular que tiene que disolverse en agua: por ejemplo, cada sobre que contiene 600 mg de composiciïn se vierte en 200 ml de agua y se agita hasta disoluciïn completa; la disoluciïn debe tomarse inmediatamente. Como el FMOA se receta normalmente a mujeres embarazadas, la ingestiïn de una formulaciïn granular disuelta en agua casi siempre da lugar a eventos emïticos en este grupo de pacientes. Se aprecia fïcilmente a este respecto que una forma de dosificaciïn fïcil de ingerir y con sabor agradable serïa esencial con el objetivo de evitar emesis en pacientes susceptibles a emesis.

Por consiguiente, todavïa existe una necesidad de encontrar una forma de dosificaciïn sïlida de ferrimanitol-ovoalbïmina ïtil como producto terapïutico para anemia por deficiencia de hierro y otros estados relacionados que resuelvan al mismo tiempo al menos uno de los problemas asociados con las formulaciones desveladas en el estado de la tïcnica. Preferentemente, la formulaciïn de dosificaciïn farmacïutica que contiene FMOA debe mostrar las siguientes caracterïsticas:

-sabor agradable;

-fïcil de ingerir;

-uniformidad de la dosificaciïn apropiada; y

-procedimiento de fabricaciïn robusto.

BREVE DESCRIPCIïN DE LA INVENCIïN

Los autores de la presente invenciïn han descubierto sorprendentemente que es posible formular FMOA en forma de comprimidos. Esta nueva forma de dosificaciïn farmacïutica de FMOA para administraciïn por vïa oral se elabora por un procedimiento de fabricaciïn robusto que proporciona alta uniformidad de dosificaciïn. Adicionalmente, los comprimidos de la invenciïn pueden diseïarse para lograr una disgregaciïn rïpida y/o una disoluciïn en agua rïpida antes de tomarse y/o directamente en la boca, de manera que se forme una disoluciïn con sabor agradable, haciendo asï mïs fïcil la ingestiïn.

Por tanto, un aspecto de la presente invenciïn se refiere a una dosificaciïn en comprimido farmacïutica oral que comprende una mezcla de:

a) grïnulos que comprenden ferrimanitol-ovoalbïmina (FMOA) y al menos un excipiente farmacïutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante intragranular; y

b) excipientes farmacïuticos extragranulares que incluyen una carga extragranular y un aglutinante extragranular.

Opcionalmente, la forma de dosificaciïn en comprimidos farmacïutica oral comprende adicionalmente un recubrimiento. Ejemplos de comprimidos recubiertos son comprimidos recubiertos de azïcar o comprimidos recubiertos de pelïcula.

En realizaciones preferidas de la invenciïn, los comprimidos son masticables o solubles/dispersables en una pequeïa cantidad de agua; mïs preferentemente son bucodispersables (comprimidos disgregantes por vïa oral) que proporcionan una disgregaciïn y/o disoluciïn rïpida en la boca.

Otro aspecto de la invenciïn se refiere a un procedimiento para preparar la composiciïn anteriormente mencionada que comprende:

i) granular por granulaciïn en hïmedo FMOA y al menos un excipiente farmacïutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante;

ii) mezclar el grïnulo obtenido con excipientes farmacïuticos extragranulares que incluyen una carga y un aglutinante;

iii) comprimir la mezcla obtenida en la etapa anterior en un comprimido; y

iv) opcionalmente, recubrir el comprimido obtenido en la etapa anterior.

Ademïs de un aglutinante pueden usarse otros excipientes farmacïuticos intragranulares adecuados tales como cargas o superdisgregantes.

Otro aspecto de esta invenciïn se refiere a una composiciïn farmacïutica obtenible mediante el procedimiento definido anteriormente.

Otro aspecto de esta invenciïn se refiere a una composiciïn farmacïutica como se ha definido anteriormente para usar en el tratamiento y/o profilaxis de estados de deficiencia de hierro.

Otro aspecto de la presente invenciïn se refiere al uso de una composiciïn farmacïutica como se ha definido anteriormente en la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de estados de deficiencia de hierro.

Otro aspecto de la presente invenciïn se refiere a un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de estados de deficiencia de hierro, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto en necesidad de un tratamiento o profilaxis tal una composiciïn farmacïutica como se ha definido anteriormente que contiene una cantidad terapïuticamente eficaz de ferrimanitol-ovoalbïmina (FMOA) .

Estados de deficiencia de hierro incluyen anemia por deficiencia de hierro, anemia ferropïnica, asï como otras afecciones que implican deficiencia de hierro tales como aclorhidria, gastrectomïa, quemaduras, pïrdida de sangre excesiva, hemorragias, enfermedad renal y enfermedades intestinales.

Estos aspectos y realizaciones preferidas de la misma tambiïn se definen adicionalmente en las reivindicaciones.

DESCRIPCIïN DETALLADA DE LA INVENCIïN

Con el fin de facilitar la comprensiïn de la presente invenciïn, los significados de algunos tïrminos y expresiones como se usan en el contexto de la invenciïn estïn incluidos en el presente documento.

El tïrmino “farmacïuticamente aceptable” se refiere a entidades y composiciones moleculares que son fisiolïgicamente tolerables y normalmente no producen una reacciïn alïrgica o inapropiada similar, tal como molestias estomacales, mareos y similares, cuando se administran a un ser humano. Preferentemente, como se usa en el presente documento, el tïrmino “farmacïuticamente aceptable” significa autorizado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o enumerado en la Farmacopea Estadounidense u otra farmacopea generalmente reconocida para su uso en animales y mïs particularmente en seres humanos.

El tïrmino “excipiente” se refiere a un soporte, adyuvante o vehïculo con el que FMOA se administra e incluye cualquiera de aquellos materiales conocidos en la tïcnica que son no tïxicos y no interaccionan con otros componentes de una composiciïn farmacïutica. Excipientes farmacïuticos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin. Como se usa en el presente documento, el tïrmino “intragranular” se refiere a un excipiente que forma parte de los grïnulos de la composiciïn farmacïutica. Asimismo, como se usa en el presente documento, el tïrmino “extragranular” se refiere a un excipiente que no forma parte de los grïnulos, es decir, un excipiente... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificaciïn en comprimidos farmacïutica oral que comprende una mezcla de:

a) grïnulos que comprenden ferrimanitol-ovoalbïmina (FMOA) y al menos un excipiente farmacïutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante intragranular; y

b) excipientes farmacïuticos extragranulares que incluyen una carga extragranular y un aglutinante extragranular.

2. La forma de dosificaciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en la que los aglutinantes intragranular y extragranular estïn seleccionados independientemente del grupo que consiste en almidones, celulosa microcristalina, povidona, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa o una combinaciïn de los mismos, seleccionados preferentemente de povidona e hidroxipropilcelulosa.

3. La forma de dosificaciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 2, en la que el aglutinante intragranular estï presente en una cantidad de aproximadamente el 0, 5% al 5 % en peso y/o el aglutinante extragranular estï presente en una cantidad de aproximadamente el 2 % al 8 % en peso.

4. La forma de dosificaciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en la que la carga extragranular estï seleccionada del grupo que consiste en azïcar compresible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada o una combinaciïn de los mismos, preferentemente manitol.

5. La forma de dosificaciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 4, en la que la carga extragranular estï presente en una cantidad de aproximadamente el 40 % al 60 % en peso.

6. La forma de dosificaciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 1, en la que los grïnulos comprenden ademïs una carga intragranular y un superdisgregante.

7. La forma de dosificaciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 6, en la que la carga intragranular estï seleccionada del grupo definido en la reivindicaciïn 4 y/o en la que el superdisgregante estï seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa cïlcica, croscarmelosa sïdica, PVP reticulada (crospovidona, Polyplasdone o Kollidon XL) y glicolato sïdico de almidïn o una combinaciïn de los mismos.

8. La forma de dosificaciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que comprende adicionalmente un lubricante seleccionado del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de calcio, PEG 6000, estearilfumarato de sodio y laurilsulfato de sodio o una combinaciïn de los mismos, preferentemente una combinaciïn de estearilfumarato de sodio y estearato de magnesio.

9. La forma de dosificaciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 1, que comprende ademïs un potenciador de la solubilidad como excipiente extragranular, preferentemente glicina.

10. La forma de dosificaciïn de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque es masticable

o soluble/dispersable en agua, mïs preferentemente bucodispersable.

11. Un procedimiento para preparar una forma de dosificaciïn segïn se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en el que dicho procedimiento comprende:

i) granular por granulaciïn en hïmedo FMOA y al menos un excipiente farmacïutico aceptable intragranular que incluye un aglutinante intragranular;

ii) mezclar los grïnulos obtenidos con excipientes farmacïuticos extragranulares que incluyen una carga extragranular y un aglutinante extragranular;

iii) comprimir la mezcla obtenida en la etapa anterior en un comprimido; y

iv) opcionalmente, recubrir el comprimido obtenido en la etapa anterior.

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicaciïn 11 que tiene las siguientes etapas:

i) elaboraciïn de grïnulos por:

-mezcla de FMO.

2. 30 % en peso/peso con manitol al 15-40% y croscarmelosa sïdica al 2-8 % en peso/peso;

-humectaciïn de la mezcla asï obtenida con un lïquido acuoso con una povidona al 0, 5-8 % en peso/peso para obtener un polvo hïmedo;

-secado del polvo hïmedo asï obtenido hasta que el contenido de agua en el polvo sea como mïximo de aproximadamente el 5 % en peso/peso para obtener una primera mezcla particulada; y -tamizado de la primera mezcla particulada asï obtenida para obtener un intervalo de tamaïos de partïcula bien definido. 5 ii) elaboraciïn de la mezcla final por: -adiciïn de manitol a.

4. 60 % en peso/peso e hidroxipropilcelulosa al 2-8 % en peso/peso para obtener una segunda mezcla particulada; y -mezcla de la mezcla adicionalmente obtenida con estearilfumarato de sodio al 0, 5-2 % en peso/peso y estearato de magnesio al 0, 4-1 % en peso/peso; y 10 iii) compresiïn de la mezcla final asï obtenida en comprimidos.

13. Una forma de dosificaciïn en comprimidos farmacïutica oral obtenible mediante un procedimiento segïn se define en las reivindicaciones 11 o 12.

14. Una forma de dosificaciïn de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de estados de deficiencia de hierro.

15. Una forma de dosificaciïn de acuerdo con la reivindicaciïn 14, en la que los estados de deficiencia de hierro estïn seleccionados de anemia por deficiencia de hierro, anemia ferropïnica, aclorhidria, gastrectomïa, quemaduras, pïrdida de sangre excesiva, hemorragias, enfermedad renal y enfermedades intestinales.