Composición que comprende un tensioactivo pulmonar y sildenafilo para el tratamiento de neumopatías.

Uso de una asociación de un tensioactivo pulmonar y SILDENAFILO o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo para la preparación de un medicamento para administración intratraqueal o intrabronquial para evitar oreducir el comienzo de los síntomas de una enfermedad o tratar o reducir la importancia de una enfermedad en unpaciente con necesidad del mismo,

seleccionándose la enfermedad de: enfermedad pulmonar obstructiva crónica(EPOC), bronquitis, fibrosis pulmonar, enfisema, trastornos pulmonares intersticiales, neumonía, lesión pulmonaraguda (LPA), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), síndrome de dificultad respiratoria en bebés (SDRB)y asma bronquial

Composición que comprende un tensioactivo pulmonar y sildenafilo para el tratamiento de neumopatías.

Campo de aplicación de la invención La invención se refiere a la asociación de ciertos compuestos activos conocidos para fines terapéuticos. Los compuestos usados en la asociación según esta invención son tensioactivos pulmonares conocidos y compuestos activos conocidos de la clase de inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) . Su uso combinado en el sentido de acuerdo con esta invención para fines terapéuticos no ha sido descrito aún en la técnica anterior.

Técnica anterior En el pulmón sano de seres humanos tanto en reposo como durante ejercicio siempre hay áreas de ventilación buena y deficiente o ninguna en absoluto, que existen simultáneamente unas al lado de otras (no homogeneidad de ventilación) . Un mecanismo aún desconocido asegura que hay poca perfusión o ninguna de los capilares adyacentes a los alvéolos con poca ventilación o ninguna. Esto tiene lugar para minimizar la perfusión ineficaz de áreas del pulmón que no están implicadas en el intercambio de gases. Durante el ejercicio corporal, la distribución de la ventilación cambia (captación de nuevos alvéolos) y hay perfusión aumentada del lecho capilar pertinente. En cambio, cuando hay poca ventilación debido a procesos fisiológicos o patológicos (obstrucción de las vías respiratorias) , el flujo capilar se reduce por vasoconstricción. Este proceso se refiere como "vasoconstricción hipóxica" (mecanismo de Euler-Liljestrand) .

Cuando este mecanismo de adaptación de ventilación y perfusión se daña ("desajuste") , a pesar de una adecuada ventilación y una perfusión normal de los pulmones, puede haber una desaparición más o menos pronunciada de la función de intercambio de gases, que sólo se puede compensar inadecuadamente a pesar de un aumento adicional de la ventilación o perfusión. En estas condiciones hay regiones que no están ventiladas pero están bien perfusionadas (bombeo) y las que están bien ventiladas pero no perfusionadas (ventilación del espacio muerto) . Las consecuencias de este desajuste de ventilación/perfusión son hipoxemia (deterioro en el intercambio de gases con disminución en el contenido en oxígeno de la sangre del paciente) , perfusión desperdiciada (perfusión no económica de áreas no ventiladas) y ventilación desperdiciada (ventilación no económica de áreas perfusionadas deficientemente) .

En pacientes con trastornos pulmonares inflamatorios y degenerativos tales como, por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , bronquitis, asma bronquial, fibrosis pulmonar, enfisema, trastornos pulmonares intersticiales y neumonías, se observa que hay insuficiencia respiratoria parcial o global. Una causa es una adaptación inadecuada de las condiciones de perfusión intrapulmonar al modelo no homogéneo de la distribución de ventilación.

Los pacientes de EPOC padecen alteraciones pulmonares, es decir, cambios de las vías respiratorias y los vasos pulmonares y de alteraciones extra-pulmonares. Las vías respiratorias se obstruyen debido a inflamación e hipersecreción de mucosidad con eliminación de mucosidad reducida coexistente. Las paredes alveolares se destruyen dando como resultado enfisema. El flujo de aire limitado y la pérdida de epitelio respiratorio dan como resultado una oxigenación reducida. La circulación de sangre pulmonar se reduce debido a la remodelación vascular con proliferación celular de la vasculatura, deposición de elastina y colágeno en la capa más interna espesada [Santos S et al. Eur Respir J 2.002 19: 632-8; Characterization of pulmonar y vascular remodelling in smokers and patients with mild COPD] y debido a un desajuste de ventilación/perfusión. El desajuste procede del efecto de medicadores vasoactivos (inflamatorios) que dominan sobre el mecanismo de adaptación fisiológica y en parte de cambios estructurales de los capilares pulmonares que se desarrollan durante la evolución de la enfermedad. Este efecto es particularmente evidente durante el ejercicio y cuando la demanda de oxígeno aumenta y se manifiesta por disnea (hipoxia) y limitación de realización corporal. Hasta ahora no ha estado disponible un tratamiento curativo para EPOC. Se usan fármacos anticolinérgicos (bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio y bromuro de oxitropio) y agonistas de los β-adrenoreceptores de corta y larga actuación (salmeterol, sulfato de terbutalina) .

Los pacientes de SDRA (Síndrome de Dificultad Respiratoria en Adultos) también padecen un desajuste de ventilación/perfusión dando como resultado la desaparición de la función de intercambio de gases. El SDRA es una expresión descriptiva que se aplica a un gran número de lesiones pulmonares infiltrativas difusas, agudas, de diferente etiología asociadas a un trastorno de intercambio de gases grave (en particular hipoxemia arterial) [G. R. Bernard et al.: Report of the American-European consensus conference on ARDS: definitions, mechanisms, relevant outcomes and clinical trial coordination; Intensive Care Medicine, 1.994, 20/225-232]. La expresión SDRA también se usa para SDRB (Síndrome de Dificultad Respiratoria en Bebés) debido a numerosas características clínicas y patológicas comunes. Aunque en el caso del SDRB la deficiencia de tensioactivo pulmonar está causada por nacimiento prematuro, el mal funcionamiento del tensioactivo pulmonar en el caso del SDRA está causado por la enfermedad del pulmón basada en diferentes etiologías.

Las causas del accionamiento para una LPA (Lesión Pulmonar Aguda) incluyendo SDRA pueden ser, por ejemplo, [citado de acuerdo con Harrison's Principles of Internal Medicine 10ª Ed. 1.983 McGraw-Hill Int. Book Comp.] infecciones pulmonares difusas (por ejemplo, debido a virus, bacterias, hongos) , aspiración de, por ejemplo, jugo gástrico o aspiración en el caso de ahogamiento cercano, inhalación de toxinas o irritantes (por ejemplo, gas cloro, óxidos de nitrógeno, humo) , traumatismo directo o indirecto (por ejemplo, fracturas múltiples o contusión pulmonar) , reacciones sistémicas a inflamaciones fuera del pulmón (por ejemplo, pancreatitis hemorrágica, septicemia gramnegativa) , transfusión de grandes volúmenes de sangre o alternativamente después de derivación cardiopulmonar.

En el momento presente, el tratamiento del SDRA consiste principalmente en la aplicación posible más temprana de diferentes formas de ventilación (por ejemplo, elevando la concentración de oxígeno del aire de la respiración) hasta oxigenación de la membrana extracorpórea. El uso específico de diversas técnicas de ventilación sólo ha conducido a una pequeña disminución de la mortalidad e incluyendo el riesgo de dañar los pulmones por ventilación con presión y alta FiO2 (Fracción de Oxígeno Inspirado; proporción de oxígeno en el aire de la respiración) . En particular, los pacientes de SDRA cuyos pulmones se han dañado por ventilación necesitan presiones incluso mayores y mayor FiO2 para obtener una oxigenación adecuada de la sangre.

Las anormalidades de tensioactivo de diferente importancia también se indican para una serie de otras enfermedades, por ejemplo, en trastornos pulmonares obstructivos tales como asma, bronquiolitis, EPOC y después de trasplante de pulmón o alternativamente después de derivación cardiopulmonar [véase, el estudio, por ejemplo, M. Griese Eur. Respir. J. 1.999; 13: 1.455-1.467]. Como se revisa por Hohlfeld et al. [Hohlfeld J et al. Eur Respir J 1.997, 10: 482-91], fumar desempeña un papel no sólo en la patogenia de la destrucción alveolar e inflamación de las vías respiratorias conocida para pacientes de EPOC, sino también en la modificación de composición y función del tensioactivo.

Durante muchos años, se ha demostrado adecuado para tratar el SDRB por introducción de preparaciones de tensioactivo pulmonar en los pulmones de los niños afectados. Se sabe a partir de estudios piloto que las preparaciones de tensioactivo pulmonar son también activas de manera clínica en LPA incluyendo SDRA.

La patente internacional WO 0027360 describe un tratamiento fijado para el tratamiento de SDRB o SDRA que comprende un primer envase que contiene una preparación de tensioactivo pulmonar pulverulenta y un segundo envase que contiene una preparación de tensioactivo pulverulenta.

La patente internacional WO 0158423 describe el uso de una preparación de tensioactivo pulmonar para la producción de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades crónicas, tales como EPOC, asma, fibrosis quística, fibrosis... [Seguir leyendo]

1. Uso de una asociación de un tensioactivo pulmonar y SILDENAFILO o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para administración intratraqueal o intrabronquial para evitar o reducir el comienzo de los síntomas de una enfermedad o tratar o reducir la importancia de una enfermedad en un paciente con necesidad del mismo, seleccionándose la enfermedad de: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) , bronquitis, fibrosis pulmonar, enfisema, trastornos pulmonares intersticiales, neumonía, lesión pulmonar aguda (LPA) , síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) , síndrome de dificultad respiratoria en bebés (SDRB) y asma bronquial.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que una cantidad eficaz de (1) un tensioactivo pulmonar y (2) SILDENAFILO o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se tiene que administrar simultáneamente a un paciente con necesidad de la misma.

3. El uso según la reivindicación 2, en el que una cantidad eficaz de (1) un tensioactivo pulmonar y (2) SILDENAFILO o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se tienen que administrar seguidos, próximos en el tiempo o lejos en el tiempo, en cualquier orden a un paciente con necesidad de la misma.

4. Método para preparar una composición farmacéutica que es eficaz para evitar o reducir el comienzo de los síntomas de una enfermedad en que el mal funcionamiento de tensioactivo pulmonar y/o la actividad de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) es perjudicial o tratar o reducir la importancia de una enfermedad en que el mal funcionamiento de tensioactivo pulmonar y/o la actividad de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) es perjudicial, método que comprende mezclar una cantidad eficaz de un tensioactivo pulmonar y SILDENAFILO o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un portador farmacéuticamente aceptable.

5. Uso o método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el tensioactivo pulmonar se selecciona del grupo que consiste en: PORACTANT ALFA, BERACTANT, BOVACTANT, PALMITATO DE COLFOSCERILO, SURFACTANT-TA, CALFACTANT, PUMACTANT, LUSUPULTIDA y SINAPULTIDA.

6. Uso o método según la reivindicación 5, en el que el tensioactivo pulmonar es LUSUPULTIDA.

7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en el que la enfermedad en que el mal funcionamiento de tensioactivo pulmonar y/o la actividad de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) es perjudicial se selecciona del grupo que consiste en: EPOC, bronquitis, asma bronquial, fibrosis pulmonar, enfisema, trastornos pulmonares intersticiales, neumonía, LPA, SDRA y SDRB.

8. Composición farmacéutica preparada según la reivindicación 1, que comprende como una asociación fijada para instilación intratraqueal o intrabronquial:

(a) una cantidad eficaz de un tensioactivo pulmonar y (b) una cantidad eficaz de SILDENAFILO o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente 45 (c) un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Composición farmacéutica preparada según la reivindicación 1, que comprende como asociación libre para instilación intratraqueal o intrabronquial:

50 (a) una cantidad eficaz de un tensioactivo pulmonar y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable y (b) una cantidad eficaz de SILDENAFILO o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. 55

10. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 9, en la que el tensioactivo pulmonar se selecciona del grupo que consiste en: PORACTANT ALFA, BERACTANT, BOVACTANT, PALMITATO DE COLFOSCERILO, SURFACTANT-TA, CALFACTANT, PUMACTANT, LUSUPULTIDA y SINAPULTIDA.

60 11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que el tensioactivo pulmonar es LUSUPULTIDA.