Complejos metálicos con actividad antiparasitaria.

Complejos metálicos con actividad antiparasitaria.

La presente invención se refiere a unos complejos metálicos coordinados con al menos un ligando 5,

7-dimetil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina, además la invención también se refiere al uso de estos complejos para el tratamiento de enfermedades parasitarías y más particularmente de leishmaniasis o enfermedad de Chagas.

COMPLEJOS METÁLICOS CON ACTIVIDAD ANTIPARASITARIA 5 La presente invención se refiere a unos complejos metálicos con ligandos dmtp (5, 7dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina) . Además la invención también se refiere al uso de estos complejos para el tratamiento de enfermedades parasitarias y más particularmente de leishmaniasis y/o enfermedad de Chagas.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La leishmaniasis y la enfermedad de Chagas afectan sustancialmente en las regiones tropicales y subtropicales, causando mortalidad, y problemas económicos.

La enfermedad de Chagas es una infección crónica, sistémica y parasitaria causada por el protozoo Tr y panosoma cruzi y es considerada por la OMS como una de las enfermedades tropicales más desatendidas en el mundo.

Los principales fármacos utilizados actualmente para tratar la enfermedad de Chagas son dos heterociclos nitro aromáticos: nifurtimox (derivado de furano) y benznidazol (derivado de imidazol) . Ambos fármacos son efectivos en la fase aguda de la enfermedad, aunque benznidazol presenta un mayor perfil de eficacia y seguridad, pero la eficacia de ambos es muy baja en la fase crónica. Además, estos compuestos tienen serios efectos secundarios como anorexia, nauseas, polineuropatía periférica, y

dermopatía alérgica. La presencia de grupos nitro unidos a los anillos heterocíclicos sugiere que estos fármacos actúan sobre el parásito mediante la reducción del grupo nitro, originando intermediarios reducidos que pudieran interaccionar con diferentes biomoléculas por formación de enlaces cava lentes, aunque este modo de acción aún se debate actualmente. Su nivel de toxicidad en los humanos se debe probablemente a daño oxidativo o reductor de tejidos, lo cual está estrechamente vinculado a su actividad antiparasitaria. Por tanto, se requieren urgentemente fármacos menos tóxicos y más selectivos.

Leishmaniasis es el nombre asignado a un grupo de enfermedades causadas por 35 parásitos protozoarios kinetoplástidos del genero Leishmania. Recientemente, se ha descrito que la coinfección de VIH con leishmaniasis en huéspedes inmunodeficientes es un nuevo factor que incrementa las áreas endémicas a lo largo de todo el mundo. La leishmaniasis se presenta en los humanos bajo tres formas clínicas principales: (i) visceral, la forma más severa y con mayor riesgo de mortalidad; (ii) cutánea, que se origina como nódulos y úlceras que pueden persistir durante años; y (iii) mucocutánea, la cual produce lesiones permanentes en la boca, nariz y mucosa genital. Dichas formas son producidas por especies múltiples y filogenéticamente diferentes. Leishmania infantum es considerado el principal agente etiológico de la leishmaniasis visceral en el sur de Europa. Utiliza los perros como huéspedes y afecta principalmente a niños de entre 1 y 4 años, aunque desde la aparición de la infección VIH y el aumento en el uso de inmunosupresores para transplantes y quimioterapia, casi la mitad de los casos afectan a adultos.

Otra especie importante, derivada del SUbgénero Viannia, es Leishmania braziliensis, que es originaria principalmente de los países Andinos y de la Cuenca del Amazonas y causa leishmaniasis cutánea y mucocutánea.

El diseño de nuevos fármacos activos frente a las diversas formas de estas enfermedades parasitarias, especialmente leishmaniasis visceral, es una necesidad urgente. Hasta la fecha, no se dispone de una vacuna efectiva y las herramientas de diagnóstico no son específicas, debido a medidas de control deficientes sobre el vector. Los médicos hacen uso de la quimioterapia como arma primaria para combatir todas las manifestaciones clínicas mencionadas anteriormente. Sin embargo, los fármacos en uso hasta el momento son bastante ineficaces o causan una multitud de serios efectos secundarios y, además, los organismos parasitarios desarrollan rápidamente una fuerte resistencia hacia el fármaco, disminuyendo su sensibilidad a estos fármacos. Durante más de 50 años, derivados de metales pesados, principalmente antimoniales pentavalentes, se han empleado como fármacos estándar para el tratamiento de leishmaniasis. Entre ellos, los más representativos son el estibogluconato de sodio (Pentostam®) y el meglumineantimoniato (Glucantime®) . Se supone, aunque no está verificado, que actúan mediante la inhibición de la síntesis de ATP. Sin embargo, los antimoniales causan diversos efectos secundarios, como nauseas, diarrea, erupciones de piel, mareo, arritmia cardíaca, hipotensión, hepatitis y pancreatitis. Por otra parte, la administración del fármaco es difícil, bajas dosis favorecen la resistencia en el parásito y elevadas dosis son tóxicas. Otros tipos de fármacos han sido ensayados recientemente. Pentamidinas son solo efectivas frente a la leishmaniasis cutánea y, aunque mejor toleradas, causan diabetes mellitus a elevadas dosis. Fluconazol, anfotericina B y miltefosina son útiles contra la leishmaniasis visceral y, a pesar de su menor toxicidad, su eficacia es limitada frente a otras formas de la enfermedad. Por lo tanto, resulta necesario obtener nuevos agentes terapéuticos anti-tripanosomátidos más potentes y selectivos frente a cepas resistentes a los tratamientos habituales. Además, es importante que presenten una menor toxicidad con el objetivo de disminuir los efectos secundarios adversos Los ligandos triazolopirimidínicos han demostrado ser bloques de construcción excelentes y versátiles con capacidad para producir polímeros de coordinación 10 multidimensionales con interesantes propiedades (Ana B. Caballero et al. Cr y stal Growth & Design 2012, 12, 3583-3593) .

En relación a sus propiedades antiparasitarias, algunos derivados de estas moléculas bicíclicas y algunos de sus complejos metálicos han demostrado ser especialmente activos frente a diversas especies como Leishmania spp. y Tr y panosoma cruzi (C.R. Maldonado el al., 2010, J, Med. Chem., 53, 6964-6972; A.B. Caballero el al., 2011, J, Inorg. Biochem, 105, 770-776; 1. Ramírez-Macías et al., 2011 , J. Antimicrob Chemolher, 66, 813-819) .

Por otro lado, se han descrito complejos metálicos con ligandos que consisten en moléculas de 5, 7-dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina (dmtp) y otros ligandos auxiliares como etilendiamina o o-fenantrolina, que han demostrado cierta actividad antiproliferativa in vitro frente a T cruz; y L. peruviana (8. Boutaleb-Charki et al., 2009 Drug Melabolism Letters, 3, 35-44) .

DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN

La presente invención proporciona una serie de complejos metálicos que contienen 5, 7 -dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina (dmtp) como ligando y que presentan interesantes propiedades antiparasitarias. Estos complejos poseen mejor actividad que alguno de los fármacos utilizados en la actualidad como por ejemplo Benznidazol (enfermedad de Chagas) o Glucantime® (Leishmaniasis) .

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un complejo 35 metálico que comprende:

a. un metal de transición;

b. al menos cuatro ligandos coordinados covalentemente con el metal de

transición, donde los ligandos se seleccionan de la lista que consiste en 5, 7-dimetil1, 2, 4-triazolo[1 , 5-a) pirimidina (dmtp) y H, O y donde al menos un ligando es 5, 7dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina; y

c. un contraión o cualquiera de sus estructuras cristalinas, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad parasitaría.

Por "complejo metálico», en nuestro caso, se entiende una estructura formada por un metal, que se encuentra enlazado o coordinado a otros grupos de átomos que lo 10 rodean llamados ligandos y estabilizada con un contra ión para compensar la carga del metal. En la presente invención el metal estaría coordinado con al menos cuatro ligandos. Los ligandos pueden ser monodentados o multidentados. En el caso de los complejos de la presente invención los ligandos son monodentados y los complejos al menos comprenden cuatro ligandos que se seleccionan entre agua y dmtp, siendo al

menos uno de ellos dmtp; más preferiblemente al menos dos o cuatro ligandos son dmtp.

En una realización preferida, el complejo metálico comprende al menos seis ligandos de los descritos anteriormente, más preferiblemente el complejo metálico está

compuesto por seis ligandos, de los cuales preferiblemente al menos dos o cuatro son dmtp.

Por "metal de transición" se entiende a cualquier catión metálico, preferiblemente de la primera serie de transición, aunque se pueden usar metales de la segunda y tercera serie de transición de los grupos 7-12 de la tabla periódica, y aún más preferiblemente se selecciona entre Mn, Fe, Co, Ni, Cu y Zn. El estado... [Seguir leyendo]

1. Uso de un complejo metálico que comprende:

8. un melal de transición ;

b. al menos cuatro ligandos coordinados covalentemente con el metal de transición, donde los ligandos se seleccionan de la lista que consiste en 5, 7 -dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina y H20 Y donde al menos un ligando es 5, 7 -dimetil-1 , 2, 4-triazolo (1 , 5-a]pirimidina; y

c. un contraión,

o cualquiera de sus estructuras cristalinas, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad parasitaría.

2. Uso según la reivindicación anterior, donde el complejo comprende seis ligan dos.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde al menos dos o cuatro ligandos son 5, 7 -dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el metal es un ión metálico divalente.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el metal de transición se selecciona de la lista que comprende Mn, Fe, Co, Ni, Cu y Zn.

6. Uso según cualquier de las reivindicaciones anteriores, donde el contraión se selecciona de la lista que comprende CI04", CF3S03", cr, 13"" Sr", N03", PF6" yBF4".

7. Uso según la reivindicación anterior, donde el contraión es CI04""

8" Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el complejo es de fórmula [M (dmtp¡' (H, O) .l (X¡' o de fórmula [M (dmtp) 4 (H, O¡'l (X) , ; donde M es un metal de transición, X es un contraión y dmtp es 5, 7 -dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5a]pirimidina.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el complejo es de fórmula cristalina [M (dmtp¡' (H, O) 4l (X¡'.2 (dmtp) .2H, O o [M (dmtp) . (H, O) ~ (Xh.2H20 ; donde M es un metal de transición , X es un contraión y dmtp es 5, 7dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el complejo se selecciona de entre:

(Mn (dmtp) , (H, O) , ] (X) , .2 (dmtp) .2H, O; (Fe (dmtp) , (H, O) .] (X) , .2 (dmtp) .2H, O; (Co (dmtp) , (H, O) , ] (X) , .2 (dmtp) .2H, O; (Ni (dmtp) , (H, O) , ] (X) , .2 (dmtp) .2H, O; (Zn (dmtp) , (H, O) , ] (X) , .2 (dmtp) .2H, O; y

(Cu (dmtp) , (H, O) , ] (X) , .2H, O;

donde: X es un contra ión y dmtp es 5, 7-dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina.

11. Uso según la reivindicación anterior donde el complejo se selecciona de entre:

(Mn (dmtp) , (H, O) , ] (CIO, ) , .2 (dmtp) .2H, O;

(Fe (dmtp) , (H, O) , ] (CIO, ) , .2 (dmtp) .2H, O; (Co (dmtp) , (H, O) , ] (CIO, ) , .2 (dmtp) .2H, O; (Ni (dmtp) , (H, O) , ) (CIO, ) , .2 (dmtp) .2H, O; (Zn (dmtp) , (H, O) , ] (CIO, ) , .2 (dmtp) .2H, O; y (Cu (dmtp) , (H, O) ~ (CIO, ) , .2H, O,

donde: dmtp es 5, 7 -dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina.

12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enfermedad parasitaria es una enfermedad parasitaria protozoaria.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enfermedad es causada por parásitos que pertenecen a la familia Tr y panosomatidae,

14. Uso según la reivindicación anterior, donde los parásitos pertenecen al género Leishmania o Tr y panosoma. 30

15. Uso según la reivindicación anterior, donde los parásitos pertenecen a la especie Tr y panosoma cruzi, Leishmania infantum o Leishmania brazilensis.

16. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la enfermedad es 35 leishmaniasis o tripanosomiasis.

17. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la tripanosomiasis es la enfermedad de Chagas.

18. Complejo metálico que comprende:

a. un metal de transición seleccionado entre Mn, Fe, Co, Ni, y Zn,

b. al menos cuatro ligandos coordinados covalentemente con el metal de transición, donde los ligandos se seleccionan de la lista que consiste en 5, 7dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina y H20 Y donde al menos un ligando es

5, 7-dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina; y

c. un contraión;

o cualquiera de sus estructuras cristalinas; con la condición de que el contraión es diferente a NOJ·, r ó b ·.

19. Complejo según la reivindicación anterior, donde el metal es un metal divalente.

20. Complejo según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, donde el contraión es CIO;.

. Complejo según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, donde el complejo comprende seis ligandos coordinados al metal.

22. Complejo según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 , de fórmula [M (dmtph

(H 20) 4] (Xh; donde M es un metal de transición, X es un contraión y dmtp es 5, 725 dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5-a]pirimidina.

23. Complejo según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21 , donde el complejo es de fórmula cristalina (M (dmtp) , (H, O) .J (X) , J.2 (dmtp) .2H, O; donde M es un metal de transición, X es un contra ión y dmtp es 5, 7 -dimetil-1 , 2, 4-triazolo[1 , 5

a]pirimidina.

24. Complejo según la reivindicación 23, donde el complejo se selecciona de entre (Mn (dmtp) , (H, O) .J (CIO.) , .2 (dmtp) .2H, O; (Fe (dmtp) , (H, O) .J (CIO.) , .2 (dmtp) ·.2H, O;

(Co (dmtp) , (H, O) .J (CIO.) , .2 (dmtp) .2H, O;

[Ni (dmtp) , (H, O) .J (CIO.h.2 (dmtp) .2H, O; y [Zn (dmtp) , (H, O) .J (CIO.h.2 (dmtp) .2H, O.

25. Complejo [Cu (dmtp) . (H, O) ~ (CIO.h.2H, O.

26. Composición farmacéutica que comprende al menos un complejo metálico según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 18 a 25, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.