Complejos de fluoruro de calcio y fosfopéptido.

Un complejo de fosfato/fluoruro de calcio estable, incluido un fosfato/fluoruro de calcio amorfo estabilizado por unfosfopéptido,

donde dicho fosfopéptido incluye la secuencia de aminoácidos Ser(P)-Ser(P)-Ser(P)-Glu-Glu y dondeel complejo se forma por la titulación de iones calcio, fosfato y fluoruro manteniendo simultáneamente el pH porencima de 7 en presencia de dicho fosfopéptido.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10184405.

Solicitante: THE UNIVERSITY OF MELBOURNE.

Inventor/es: REYNOLDS,ERIC C.

Fecha de Publicación: 9 de Octubre de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A23G4/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A23 ALIMENTOS O PRODUCTOS ALIMENTICIOS; SU TRATAMIENTO, NO CUBIERTO POR OTRAS CLASES. › A23G CACAO; PRODUCTOS A BASE DE CACAO, p. ej. CHOCOLATE; SUCEDANEOS DEL CACAO O DE LOS PRODUCTOS A BASE DE CACAO; CONFITERIA; GOMA DE MASCAR; HELADOS; SU PREPARACION. › Goma de mascar.
A23L1/304
A61K33/42 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 33/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos inorgánicos. › Fósforo; Sus compuestos.
A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
A61K38/03 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia indeterminada o parcialmente determinada; Sus derivados.
A61K38/16 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
A61K47/48
A61K8/21 A61K […] › A61K 8/00 Cosméticos o preparaciones similares para el aseo. › Fluoruros; Sus derivados.
A61K8/64 A61K 8/00 […] › Proteínas; Péptidos; Sus derivados o sus productos de degradación.
A61P1/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › Preparaciones estomatológicas, p.ej. medicamentos para caries, aftas, periodontitis.
A61P19/08 A61P […] › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
A61P3/14 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la homeostasia del calcio (vitamina D A61P 3/02; hormonas paratiroideas A61P 5/18; calcitonina A61P 5/22; osteoporosis A61P 19/10; metástasis oseas A61P 35/04).
A61Q11/00 A61 […] › A61Q USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES PARA EL ASEO. › Preparaciones para el cuidado de los dientes, la cavidad bucal o la dentadura, p.ej. dentífricos o pasta dental; Colutorios.
C01B25/32 QUIMICA; METALURGIA. › C01 QUIMICA INORGANICA. › C01B ELEMENTOS NO METALICOS; SUS COMPUESTOS (procesos de fermentación o procesos que utilizan enzimas para la preparación de elementos o de compuestos inorgánicos excepto anhídrido carbónico C12P 3/00; producción de elementos no metálicos o de compuestos inorgánicos por electrólisis o electroforesis C25B). › C01B 25/00 Fósforo; Sus compuestos (C01B 21/00, C01B 23/00 tienen prioridad; perfosfatos C01B 15/16). › Fosfatos de magnesio, calcio, estroncio o bario.
C07K14/47 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › de mamíferos.

PDF original: ES-2441610_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Complejos de fluoruro de calcio y fosfopéptido La presente invención se refiere a nuevos complejos en los que fosfatos de calcio amorfos son estabilizados por fosfopéptidos. Estos complejos tienen efectos anticariogénicos y se pueden usar también como suplementos dietéticos para aumentar la biodisponibilidad del calcio y para curar o prevenir enfermedades asociadas a deficiencias de calcio. También se proporcionan métodos de preparación de los complejos de la invención y de tratamiento o prevención de caries dentales, malabsorción de calcio y enfermedades óseas.

Antecedentes Caries dental

La caries dental se inicia por desmineralización del tejido duro de los dientes por acción de los ácidos orgánicos producidos a partir de la fermentación del azúcar de la dieta por bacterias odontopatógenas de la placa dental.

Aunque la prevalencia de caries dentales ha disminuido por el uso de fluoruro en los países más desarrollados, la enfermedad sigue siendo un problema importante de salud pública. La carga económica estimada del tratamiento de las caries dentales en Australia en 1991 fue de $471 millones, superior al de otras enfermedades relacionadas con la dieta, como las coronariopatías, la hipertensión o los accidentes cerebrovasculares.

En los países en desarrollo donde está aumentando la disponibilidad de alimentos industrializados, también está aumentando la prevalencia de caries dentales. Estudios recientes han puesto de relieve una serie de variables 25 sociodemográficas asociadas al riesgo de desarrollar caries; hay un alto riesgo asociado al origen étnico y al nivel socioeconómico bajo. El nivel de individuos con alto riesgo se ha mantenido constante a pesar de que la gravedad y la prevalencia globales de la enfermedad en la comunidad han disminuido. Las caries dentales, por lo tanto, siguen siendo un problema importante de salud pública, particularmente en determinados grupos étnicos y en grupos socioeconómicos bajos. Esto pone de relieve la necesidad de un anticariogénico no tóxico, que pueda complementar

los efectos del fluoruro para reducir aún más la incidencia de caries dentales. Sería particularmente deseable contar con un agente que pudiera disminuir la dosis de fluoruro necesaria para reducir la incidencia de caries en vista de la ansiedad de la comunidad con respecto al fluoruro y en vista del hecho de que puede producirse fluorosis incluso en las dosis utilizadas actualmente.

El grupo de alimentos con actividad anticaries más reconocido es el de los productos lácteos (leche, concentrados de leche, leche en polvo y quesos) . La patente de Estados Unidos Nº 5, 130, 123 da a conocer que el componente responsable de esta actividad anticariogénica es la caseína. Sin embargo, el uso de la caseína como anticariogénico está impedido por sus propiedades organolépticas adversas y los muy altos niveles necesarios para su actividad.

Las investigaciones preliminares determinaron que fosfopéptidos trípticos de caseína contribuyeron a la actividad anticariogénica y este fue el tema de la patente de Estados Unidos Nº 5, 015, 628. En particular, los péptidos Bos as1-caseína X-5P (f59-79) [1], Bos ß-caseína X-4P (f1-25) [2], Bos as2-caseína X-4P (f46-70) [3] y Bos as2-caseína X-4P (f1-21) [4] se dieron a conocer en la patente de Estados Unidos 5, 015, 628 de la manera siguiente:

[1] Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser (P) -Ile-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser (P) -Val-Glu-Gln-Lys79. as1 (5979)

[2] Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser (P) -Leu-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ser-Ile- Thr-

Arg25. ß (1-25) 50

[3] Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ser (P) -Ala-Glu-Val-Ala-Thr-Glu-Glu-Val-Lys70. as2 (46-70)

[4] Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser (P) -Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21. as2 (1-21) 55 La determinación preliminar de los fosfopéptidos anteriores para usar en combinación con CaHPO4 e hidroxiapatita proporcionó nuevos péptidos con propiedades anticariogénicas. Sin embargo, investigaciones posteriores determinaron que el motivo secuencial del agrupamiento Ser (P) de los fosfopéptidos dados a conocer antes, tiene la inesperada capacidad de estabilizar su propio peso en fosfato de calcio amorfo. La capacidad de los fosfopéptidos 60 anteriores y en particular del motivo Ser (P) de estabilizar el fosfato de calcio amorfo fue absolutamente inesperada y

no fue dada a conocer ni comunicada en ninguna publicación conocida por los solicitantes. Encontramos en la actualidad que la forma amoría del fosfato de calcio Ca3 (PO4) 1.87 (HPO4) 0.2xH2O donde x º 1 estabilizada por los fosfopéptidos de caseína, es la forma básica de fosfato de calcio no cristalino más soluble y una forma superior de fosfato de calcio que previene las caries y aumenta la biodisponibilidad del calcio. El fosfato de calcio amorfo (ACP) se debe preparar por titulación cuidadosa de iones Ca (por ej. CaCl2) e iones fosfato (por ej. NaHPO4) manteniendo simultáneamente el pH por encima de 7 (preferentemente 9.0) en presencia del fosfopéptido. A medida que se forma 5 ACP, el fosfopéptido se une a los núcleos nacientes y estabiliza el ACP como un complejo de fosfopéptido-ACP. Sin el fosfopéptido, el ACP precipitará de la solución y se transformará en minutos en la fase de fosfato de calcio más estable, la hidroxiapatita cristalina (HA) . La HA, al ser insoluble tiene una actividad anticariogénica limitada y presenta al calcio en una forma poco biodisponible. La fase ácida del fosfato de calcio, CaHPO4, aunque es sin duda más soluble que la hidroxiapatita, se une poco al fosfopéptido y se localiza escasamente en la superficie del diente y 10 por lo tanto también tiene actividad anticariogénica limitada. La inesperada capacidad de los fosfopéptidos mencionados antes y en particular del motivo del agrupamiento Ser (P) de estabilizar el fosfato de calcio amorfo no fue dada a conocer ni comunicada en la patente de Estados Unidos Nº 5, 015, 628 y proporciona por primera vez un método confiable y eficaz de producir un complejo de fosfato de calcio amorfo estabilizado, con ventajas distintivas y novedosas en tratamientos y administración de calcio. La patente de Estados Unidos Nº 5, 015, 628 no da a conocer

la fase excepcional de fluoruro pentafosfato de calcio amorfo Ca8 (PO4) 5F x H2O donde x º 1 que encontramos ahora que es estabilizada por los fosfopéptidos anteriores y que se puede localizar en la superficie del diente para proporcionar una eficacia anticaries superior. Esta inesperada capacidad de estabilizar el fosfato de calcio amorfo constituye la base de la presente invención.

Resumen de la invención En un aspecto, la invención proporciona un complejo estable de fosfato de calcio, que comprende fosfato de calcio amorfo o un derivado de éste estabilizados por un fosfopéptido, donde dicho fosfopéptido contiene la secuencia -Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-.

En una realización, el complejo puede incluir fosfato/fluoruro de calcio amorfo estabilizado por un fosfopéptido.

En otra realización, el complejo puede incluir fosfato de calcio amorfo estabilizado por un fosfopéptido, el cual proporciona un complejo soluble estable a un pH alcalino.

Cuando el complejo adopta la forma de un fosfato/fluoruro de calcio amorfo estabilizado por un fosfopéptido, el fosfato/fluoruro de calcio puede presentar la fórmula aproximada [Ca8 (PO4) 5F x H2O], donde xº 1.

El complejo puede incluir además HPO4 como un componente minoritario opcional del complejo. Se cree que el

HPO4 actúa como un recubrimiento para el clúster de ACP. Cuando el complejo adopta la forma alternativa de un complejo de fosfato de calcio alcalino soluble estable, incluido el fosfato de calcio amorfo estabilizado, el fosfato de calcio amorfo puede presentar la fórmula aproximada [Ca3 (PO4) 2 x H2O], donde x 1.

El complejo puede incluir además HPO4 como un componente minoritario opcional. De la forma más preferente, el 40 complejo tiene un pH de aproximadamente 9.0.

El fosfopéptido (PP) puede provenir de cualquier fuente; se puede obtener por digestión tríptica de la caseína u otras proteínas ricas en fosfo-ácido como fosfitina, o por síntesis química o recombinante, siempre que contenga la secuencia básica -Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-. La secuencia que flanquea esta secuencia base puede ser 45 cualquier secuencia. Sin embargo, se prefieren esas secuencias flanqueantes de as1 (59-79) [1], ß (1-25) [2], as2 (4670) [3] y as2 (1-21) [4]. Las secuencias flanqueantes pueden ser modificadas opcionalmente por supresión, adición o sustitución conservadora de uno o más residuos.... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un complejo de fosfato/fluoruro de calcio estable, incluido un fosfato/fluoruro de calcio amorfo estabilizado por un fosfopéptido, donde dicho fosfopéptido incluye la secuencia de aminoácidos Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu y donde el complejo se forma por la titulación de iones calcio, fosfato y fluoruro manteniendo simultáneamente el pH por encima de 7 en presencia de dicho fosfopéptido.

2. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho fosfopéptido incluye una secuencia de aminoácidos 10 elegida entre cualquiera de las siguientes:

[1] Gln59-Met-Glu-Ala-Glu-Ser (P) -Ile-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ile-Val-Pro-Asn-Ser (P) -Val-Glu-Gln-Lys79. as1 (59-79)

[2] Arg1-Glu-Leu-Glu-Glu-Leu-Asn-Val-Pro-Gly-Glu-Ile-Val-Glu-Ser (P) -Leu-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ser15 lIe- Thr-Arg25. º (1-25)

[3] Asn46-Ala-Asn-Glu-Glu-Glu-Tyr-Ser-Ile-Gly-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ser (P) -Ala-Glu-Val-Ala-Thr-GluGlu-Val-Lys70. as2 (46-70)

[4] Lys1-Asn-Thr-Met-Glu-His-Val-Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu-Ser-Ile-Ile-Ser (P) -Gln-Glu-Thr-Tyr-Lys21.

as2 (1-21) . 20

3. Un método para producir un complejo de fosfato/fluoruro de calcio estable, incluida una forma básica de un fosfato/fluoruro de calcio amorfo estabilizada por un fosfopéptido, donde dicho fosfopéptido incluye la secuencia de aminoácidos Ser (P) -Ser (P) -Ser (P) -Glu-Glu, que incluye los pasos de:

(i) obtener una solución de fosfopéptido con un pH por encima de 7;

(ii) mezclar (i) con soluciones que comprendan calcio, fosfato y fluoruro inorgánicos, y mantener el pH por encima de 7.

4. Un complejo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que se produce de acuerdo con el método de la reivindicación

5. Una composición oral que incluye, como principio activo, un complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4.

6. Una composición oral de acuerdo con la reivindicación 5 que es uno de los siguientes: pasta dentífrica, polvo dentífrico, dentífricos líquidos, enjuague bucal, trociscos, goma de mascar, pasta dental, crema para masaje gingival, comprimidos para gargarismos, productos lácteos y otros productos alimenticios.

7. Una composición farmacéutica que contiene un complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 40 4 en combinación con un excipiente farmacéutico.

8. Un complemento alimenticio que contiene un complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4.

9. El uso de un complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 para la elaboración de una 45 composición oral para el tratamiento o la prevención de las caries dentales o la erosión dental.

10. El uso de un complejo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 para la elaboración de una composición oral para la remineralización del esmalte de los dientes.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10 donde la composición se administra tópicamente.

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