COMPLEJOS BICICLICOS CIS DE PLATINO (II) CON ACTIVIDAD ANTICANCEROSA.

Complejos bicíclicos cis de platino (II) con actividad anticancerosa.

Los compuestos de fórmula (I) donde la línea discontinua representa un enlace simple o doble; X es N, O, S, o -(CH{sub,2}){sub,n}-; n es un entero de 1 a 3; R{sub,1} es un radical independientemente seleccionado entre (C{sub,1}-C{sub,4}) alcoxilo, fenoxilo, fenil (CH{sub,2}){sub,r}-O; R{sub,2} y R''{sub,2} son un radical independientemente seleccionado entre hidrógeno, hidroxilo, (C{sub,1}-C{sub,4})-alcoxilo, fenoxilo, fenil (CH{sub,2}){sub,r}-O, y O-Gp; r es un entero de 1 a 4; Gp es un grupo protector de alcoholes; estando los radicales con anillos bencénicos opcionalmente mono, di- o tri-sustituidos en sus anillos bencénicos por (C{sub,1}-C{sub,4})-alquilo, (C{sub,1}-C{sub,4})-alcoxilo y halógeno; R{sub,3} y R''{sub,3} son halógeno o, tomados conjuntamente, son un birradical seleccionado entre -OCO-(CH{sub,2}){sub,m}-COO-, (C{sub,3}-C{sub,7})-cicloalcano-1,1-dicarboxilato, y (C{sub,3}-C{sub,7}) cicloalcano-1,2-dicarboxilato; y m es un entero de 0 a 4, han mostrado ser activos frente a varias líneas celulares de cáncer. Esto significa que estos compuestos son agentes útiles para tratar varios tipos de cáncer

Complejos bicíclicos cis de platino(II) con actividad anticancerosa.

La presente invención se refiere a nuevos complejos bicíclicos cis de platino (II) de 1,4-diaminas que poseen diferente grado de funcionalización, así como a su procedimiento de preparación y a su uso para el tratamiento y/o prevención del cáncer.

Estado de la técnica anterior

Uno de los fármacos anticancerosos más ampliamente utilizados es el cis-(diamina)dicloroplatino(II) o cisplatino, cis-[PtCl₂(NH₃)₂]. La actividad citotóxica de este compuesto fue observada por primera vez por Rosenberg en 1969. Se sabe que cuando el cisplatino se administra a un paciente esta sustancia se distribuye en el organismo y alcanza la célula diana sin sufrir ninguna modificación estructural. Sin embargo, cuando el cisplatino entra en la célula, se hidroliza rápidamente para dar lugar a las especies cis-[PtCl(H₂O)(NH₃)₂]⁺, debido a que la concentración de iones cloruro en el interior de la célula (aproximadamente 3 mM) es más baja que la concentración de iones cloruro en el medio extracelular (aproximadamente 100 mM). El aducto de platino cargado positivamente es una molécula con una electrofilia incrementada respecto al correspondiente compuesto neutro y reacciona con nucleófilos presentes en el interior de la célula tales como la nucleobase guanina del ADN, en la posición N-7, o las proteínas con grupos azufrados. El cisplatino puede sufrir una segunda hidrólisis en el interior de la célula, la cual permite al fármaco unirse al ADN formando aductos cis bifuncionales. De entre los diferentes modos de conexión entre el ADN y el cisplatino, las uniones intracatenarias a través de dos bases de guanina vecinas, parece ser una etapa clave en el mecanismo de acción de este fármaco, ya que la distorsión producida en la estructura helicoidal del ADN puede inducir la muerte celular por apoptosis. Así, el cisplatino es un agente alquilante citotóxico bifuncional que reacciona con el ADN para producir enlaces inter e intracatenarios los cuales alteran los procesos de replicación y transcripción del ADN celular y causan la detención del ciclo celular en la fase G2.

Actualmente, el cisplatino se usa con frecuencia para el tratamiento de algunos tipos de cáncer, tales como el cáncer de ovario, pulmón o tumores testiculares (cf. Y. P. Ho et al., Med. Res. Rev. 2003, vol. 23, p. 633). Sin embargo, las células cancerosas desarrollan varios mecanismos de resistencia al fármaco. Algunos ejemplos de estos mecanismos son: a) la inactivación del fármaco mediante su interacción con los restos azufrados de proteínas y péptidos; b) la disminución de la absorción del fármaco por parte de la célula o c) los mecanismos de reparación del ADN. Además, el uso clínico del cisplatino genera problemas de nefro- y neuro-toxicidad lo que limita la dosis de administración a los pacientes. Por las razones anteriormente mencionadas, es de gran interés encontrar nuevos complejos de platino (II) que superen los problemas de resistencia cruzada al cisplatino y que sean más eficientes y menos tóxicos que los fármacos actualmente usados en la oncología clínica.

Explicación de la invención

Los inventores han encontrado nuevos agentes antitumorales con relevante actividad citotóxica. Estos compuestos han mostrado ser potentes inhibidores de las células cancerosas frente a varias líneas celulares tumorales, especialmente aquéllas correspondientes a cánceres ginecológicos, resistentes y no resistentes al cisplatino. Cabe mencionar que algunos de estos nuevos compuestos son entre cuatro y cinco veces más activos que el cisplatino y que son capaces de evitar la resistencia desarrollada por las células cancerígenas contra el cisplatino.

Así, un primer aspecto de la presente invención es el proporcionar un compuesto de fórmula (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus solvatos, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de estereoisómeros,

donde: la línea discontinua representa un enlace simple o doble; X es un birradical que se selecciona del grupo formado por N, O, S, y -(CH₂)_n-; n es un entero de 1 a 3; R₁ es un radical independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, (C₁-C₄)-alcoxilo, fenoxilo, fenil-(CH₂)_r-O, y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos, a través de una mono-, di- o tri-sustitución en sus anillos bencénicos; siendo los sustituyentes un radical seleccionado independientemente del grupo formado por halógeno, (C₁-C₄)-alquilo, (C₁-C₄)- alcoxilo y halógeno; R₂ y R'₂ son un radical independientemente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxi, (C₁-C₄)-alcoxilo, fenoxilo, fenil-(CH₂)_r-O, y O-Gp, y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos, a través de una mono-, di- o tri- sustitución en sus anillos bencénicos; siendo los sustituyentes un radical seleccionado independientemente del grupo formado por halógeno, (C₁-C₄)- alquilo, (C₁-C₄)-alcoxilo y halógeno; r es un entero de 1 a 4; Gp es un grupo protector de alcoholes; R₃ y R'₃ son independientemente un halógeno o alternativamente R₃ y R'₃ tomados conjuntamente son un birradical seleccionado del grupo que consiste en -OCO-(CH₂)_m-COO-, (C₃- C₇)-cicloalcano-1,1-dicarboxilato y (C₃-C₇)-cicloalcano-1,2-dicarboxilato; y m es un entero de 0 a 4.

El Gp puede ser cualquier acetal tal como un acetónido i.e. 1,1-metilmetilendioxi; éteres, tales como los éteres metílico, etílico, isopropílico, fenílico o bencílico o ésteres tales como acetato, benzoato u oxalato. El grupo protector se puede introducir y eliminar por métodos conocidos en el estado de la técnica (cf. T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, third EditionWiley-Interscience, (1999)). Las condiciones específicas dependen del grupo protector utilizado.

Los complejos forman un metalaciclo de siete miembros entre un átomo de platino (II) y un sistema de 1,4-diaminas, dando lugar a complejos cis cuadrado-planos. Los estereocentros presentes en las moléculas pueden existir en la configuración R o S.

En una realización particular, los compuestos de fórmula (I) tienen la fórmula (Ia), donde R₁, R₂, R'₂, R₃, R'₃ y X tienen el mismo significado que se ha mencionado anteriormente.

En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I), son aquéllos donde X es O o un radical seleccionado entre metileno, etileno y propileno.

En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde R₃ y R'₃ son ambos cloro o iodo.

En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde R₃ y R'₃ tomados conjuntamente son un dicarboxilato de uno de los siguientes diácidos: ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico y ácido ciclobutano-1,1-dicarboxílico.

En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde R₁ es hidrógeno o metoxilo.

En otra realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquéllos donde R₂ y R'₂ son independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo, metoxilo, fenoxilo, benciloxilo o un acetónido.

Los compuestos más preferidos son aquéllos seleccionados entre los de la siguiente lista:

(1) cis-(((3-aminometil-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)metilamina)diclorido)platino (II);

(2) cis-(((3-aminometilbicilo[2.2.1]hept-2-il)-metilamina)diclorido)platino (II);

(3) cis-(((3-aminometil-7-oxabiciclo[2.2.1 ]hept-5-en-2-il)metilamina)dichlorido)platino (II);

(4) cis-(((3-aminometil-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-il)metilamina)diclorido)platino (II);

(5) cis-(((3-aminometil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)metilamina)diclorido)platino (II); y

 

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Reivindicaciones:

1. Compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o mezcla de estereoisómeros,

donde:

la línea discontinua representa un enlace simple o doble;

X es un birradical que se selecciona del grupo formado por N, O, S, y -(CH₂)_n-;

n es un entero de 1 a 3;

R₁ es un radical seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, (C₁-C₄)-alcoxilo, fenoxilo, fenil-(CH₂)_r-O y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos, a través de una mono-, di- o tri-sustitución en sus anillos bencénicos; siendo los sustituyentes un radical seleccionado independientemente del grupo formado por (C₁-C₄)-alquilo, (C₁-C₄)-alcoxilo y halógeno;

R₂ y R'₂ son un radical independientemente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, (C₁-C₄)-alcoxilo, fenoxilo, fenil-(CH₂)_r-O, y O-Gp, y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos, a través de una mono-, di- o tri-sustitución en sus anillos bencénicos; siendo los sustituyentes un radical seleccionado independientemente del grupo formado por (C₁-C₄)-alquilo, (C₁-C₄)-alcoxilo y halógeno;

r es un entero de 1 a 4;

Gp es un grupo protector de alcoholes;

R₃ y R'₃ son independientemente un halógeno o, alternativamente, R₃ y R'₃ tomados conjuntamente son un birradical seleccionado del grupo que consiste en -OCO-(CH₂)_m-COO-, (C₃-C₇)-cicloalcano-1,1-dicarboxilato, y (C₃-C₇)-cicloalcano-1,2-dicarboxilato; y

m es un entero de 0 a 4.

2. Compuesto según la reivindicación 1, el cual tiene la fórmula (Ia),

donde R₁, R'₂, R₃, R'₃ y X tienen el mismo significado que en la reivindicación 1.

3. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde X es O o un radical seleccionado del grupo que consiste en metileno, etileno y propileno.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R₃ y R'₃ son ambos cloro o ambos iodo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R₃ y R'₃ tomados conjuntamente son un dicarboxilato de uno de los siguientes diácidos: ácido oxálico, ácido malónico y ácido ciclobutano-1,1-dicarboxílico.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R₁ es hidrógeno o metoxilo.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R₂ y R'₂ son independientemente seleccionados entre hidrógeno, hidroxilo, metoxilo, fenoxilo, benciloxilo, o bien los dos radicales R₂ y R'₂ forman un un acetónido.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que se selecciona de la siguiente lista:

(1) cis-(((3-aminometil-biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)metilamina)diclorido)platino (II);

(2) cis-(((3-aminometilbicilo[2.2.1]hept-2-il)-metilamina)diclorido)platino (II);

(3) cis-(((3-aminometil-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-en-2-il)metilamina)dichlorido)platino (II);

(4) cis-(((3-aminometil-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-il)metilamina)diclorido)platino (II);

(5) cis-(((3-aminometil-biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il)metilamina)diclorido)platino (II); y

(6) cis-(((3-aminometil-biciclo[2.2.2]oct-2-yl)metilamina)diclorido)platino (II).

9. Uso del compuesto definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención del cáncer en un mamífero incluyendo al ser humano.

10. Uso según la reivindicación 9, donde el tipo de cáncer es cáncer de ovario.

11. Uso según la reivindicación 9, donde el tipo de cáncer es cáncer de mama.

12. Uso según la reivindicación 9, donde el tipo de cáncer es leucemia.

13. Uso según la reivindicación 9, donde el tipo de cáncer es cáncer de pulmón.

14. Uso según la reivindicación 9, donde el tipo de cáncer es cáncer testicular.

15. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos definidos en las reivindicaciones 1-8, junto con cantidades suficientes de excipientes o portadores farmacéuticamente acceptables.

 

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