Combinaciones para el tratamiento de enfermedades que implican proliferación, migración o apoptosis celular de células de mieloma, o angiogénesis.

Una combinación farmacéutica que comprende cantidades efectivas de

(i) (Z)-3-(1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-fenilamino)-1-fenil-metilen)-6-metoxicarbonil-2-indolinona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

y

(ii) un agente quimioterapéutico o terapéutico natural, semi-sintético o sintético adicional, seleccionado del grupo que consiste en el antagonista dual de EGFR/HER2 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina o una sal farmacéutica-mente aceptable, los tautómeros o los estereoisómeros de la misma, el compuesto de platino carboplatino y los fármacos anticancerosos procedentes de plantas paclitaxel o docetaxel, y opcionalmente adaptada para un co-tratamiento con radioterapia o radioinmunoterapia, en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de tumores sólidos.

Combinaciones para el tratamiento de enfermedades que implican proliferación, migración o apoptosis celular de células de mieloma, o angiogénesis Campo de la invención Esta invención se refiere al tratamiento de enfermedades que impliquen proliferación, migración o apoptosis celular de células de mieloma, o angiogénesis, que comprende la co-administración a una persona en necesidad de tal tratamiento y/o el co-tratamiento de una persona en necesidad de tal tratamiento con cantidades efectivas de:

(i) un antagonista del receptor de protein-tirosin-quinasa seleccionado; y

(ii) al menos un agente quimioterapéutico o terapéutico sintético, semi-sintético, o natural adicional; y/o

(iii) radioterapia o radioinmunoterapia.

Esta invención se refiere también a composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden cantidades efectivas de:

(i) un antagonista del receptor de protein-tirosin-quinasa seleccionado; y

(ii) al menos un agente quimioterapéutico o terapéutico sintético, semi-sintético, o natural adicional; y opcionalmente adaptadas para un co-tratamiento con radioterapia o radioinmunoterapia, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades que impliquen proliferación, migración o apoptosis celular de células de mieloma, o angiogénesis, y especialmente para inhibir el crecimiento, la supervivencia y la metástasis de tumores.

Esta invención se refiere también al uso combinado de cantidades efectivas de:

(i) un antagonista del receptor de protein-tirosin-quinasa seleccionado; y

(ii) al menos un agente quimioterapéutico o terapéutico sintético, semi-sintético, o natural adicional; para la fabricación de una preparación farmacéutica combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de enfermedades que implican proliferación, migración o apoptosis celular de células de mieloma, o angiogénesis, y especialmente para inhibir el crecimiento, la supervivencia y la metástasis de tumores en combinación con un co-tratamiento con radioterapia o radioinmunoterapia.

Esta invención se refiere también al uso de una cantidad efectiva de un antagonista del receptor de protein-tirosinquinasa seleccionado, para la fabricación de una composición farmacéutica adaptada para un co-tratamiento simultáneo, separado o secuencial con radioterapia o radioinmunoterapia de enfermedades que implican proliferación, migración o apoptosis celular de células de mieloma, o angiogénesis, y especialmente para inhibir el crecimiento, la supervivencia y la metástasis de tumores.

Antecedentes de la invención En la última década, ha sido caracterizada la actividad biológica de ciertos tipos y subtipos de la familia del receptor de protein-tirosin-quinasa tales como, por ejemplo, el factor de crecimiento epidérmico EGFR y sus subtipos ErbB-2 y ErbB-4 (Brignola y otro (s) , Journal of Biological Chemistr y , Vol. 277, № 2, páginas 1576-1585, 2002) o los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular VEGFR 1-3 juntamente con sus ligandos VEGF y sus cuatro subtipos conocidos hasta la fecha (Jung y otro (s) , European Journal of Cancer, Vol. 38, páginas 1133-1140, 2002) . Estudios similares dados a conocer en informes previos muestran que la sobre-expresión de algunos de estos receptores está implicada en múltiples formas de cáncer. Por ejemplo, estudios han proporcionado evidencia de que el factor de crecimiento epidérmico EGF actúa como un factor de crecimiento en tumores, y de que el factor de crecimiento endotelial vascular VEGF es uno de los mediadores más comunes de la angiogénesis tumoral, que es esencial para el crecimiento y metástasis de tumores sólidos. Los inhibidores de los receptores han sido, en consecuencia, y son aún evaluados para la terapia del cáncer (véase, por ejemplo, el artículo de Cerrington y otro (s) , en Advances in Cancer Research, Academic Press 2000, paginas 1-38) .

Estudios recientes han sugerido también la combinación conjunta de diversos antagonistas de receptor, o la combinación adicional con un agente quimioterapéutico o radiación. Por ejemplo, el documento WO 02/070008 sugiere la combinación de un antagonista específicamente dirigido contra el receptor de VEGF con un antagonista específicamente dirigido contra el receptor de EGF, opcionalmente en forma conjunta con radiación o un agente quimioterapéutico, para la inhibición de crecimiento tumoral. Como ejemplo de antagonistas específicos adecuados, la WO 02/070008 da a conocer anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor de VEGF y anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor de EGF.

De manera similar, el documento WO 03/011837 describe composiciones que comprenden inhibidores de tirosinquinasa y un segundo compuesto terapéutico, y el documento WO 03/022815 describe derivados de indolinona en calidad de inhibidores de tirosin-quinasa que actúan sobre el receptor, así como tirosin-quinasas no receptoras y se pueden combinar con agentes quimioterapéuticos adicionales y terapia de radiación.

De este modo, un gran número de antagonistas del receptor de protein-tirosin-quinasa se encuentran actualmente en desarrollo clínico para el tratamiento de cáncer (véase, por ejemplo, Expert Opinion Review de Laid y Cherrington en Expert Opin. Invest. Drugs, Vol. 12, № 1, páginas 51-64, 2003) . Sin embargo, no se ha logrado hasta ahora prueba de la eficacia para estas sustancias, utilizadas solas o con otras terapias contra el cáncer, en el tratamiento de enfermedades oncológicas, ya sea debido a la falta de beneficio adicional respecto de la terapia convencional o bien a causa del descubrimiento de efectos secundarios inaceptables.

Por ejemplo, se ha publicado recientemente que un inhibidor de angiogénesis que ha sido ya clínicamente probado, también en conjunción con quimioterapia, a saber, el inhibidor con nombre de código SU5416, desarrollado por Pharmacia para el tratamiento de cáncer, fue asociado con efectos secundarios perturbadores, a saber, episodios tromboembólicos (Ken Garber y Ann Arbor, Nature Biotechnology, Vol. 20, páginas 1067-1068, Nov. 2002) .

Para el tratamiento de enfermedades de naturaleza oncológica, ya se ha sugerido un gran número de agentes quimioterapéuticos, que pueden ser utilizados como monoterapia (tratamiento con un agente) o como terapia de combinación (tratamiento simultáneo, separado o secuencial con más de un agente) y/o que pueden ser combinados con radioterapia o radioinmunoterapia. En este sentido, agente quimioterapéutico significa un compuesto químico natural, semi-sintético o sintético, que, solo o por medio de activación ulterior, por ejemplo con radiaciones en el caso de radioinmunoterapia, inhibe o mata células en crecimiento, y que puede ser utilizado o está aprobado para ser usado en el tratamiento de enfermedades de naturaleza oncológica, que son comúnmente designadas también como cánceres. En la literatura, estos agentes son generalmente clasificados de acuerdo con su mecanismo de acción. Respecto de este tema, se puede hacer referencia, por ejemplo, a la clasificación realizada en "Cancer Chemotherapeutic Agents", American Chemical Society, 1995, W. O. Foye Ed.

De este modo, dentro del contexto de la presente invención, son específicamente de interés las siguientes clases de agentes quimioterapéuticos, si bien no representan una limitación

• antagonistas del receptor de VEGF de molécula pequeña sintéticos

• antagonistas del receptor de factor de crecimiento (GF) de molécula pequeña

• inhibidores del receptor de EGF y/o receptor de VEGF y/o receptores de integrina o cualesquiera otros receptores de protein-tirosin-quinasa, que no estén clasificados entre las moléculas pequeñas sintéticas

• inhibidores dirigidos al receptor de EGF y/o receptor de VEGF y/o receptores de integrina o cualesquiera otros receptores de protein-tirosin-quinasa, que sean proteínas de fusión

• compuestos que interactúan con ácidos nucleicos y que están clasificados como agentes alquilantes o compuestos de platino

• compuestos que interactúan con ácidos nucleicos y que están clasificados como antraciclinas, como intercaladores de ADN o como agentes formadores de enlaces cruzados en ADN

• anti-metabolitos

• antibióticos del tipo de la bleomicina (antibióticos del grupo BLM) naturales, semi-sintéticos o sintéticos

• inhibidores de enzimas de transcripción de ADN, especialmente inhibidores de topoisomerasa I o topoisomerasa II

• agentes de modificación de cromatina

• inhibidores de mitosis, agentes antimitóticos,... [Seguir leyendo]

1. Una combinación farmacéutica que comprende cantidades efectivas de

(i) (Z) -3- (1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -fenilamino) -1-fenil-metilen) -6metoxicarbonil-2-indolinona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y

(ii) un agente quimioterapéutico o terapéutico natural, semi-sintético o sintético adicional, seleccionado del grupo que consiste en el antagonista dual de EGFR/HER2 4-[ (3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4- (N, Ndimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable, los tautómeros o los estereoisómeros de la misma, el compuesto de platino carboplatino y los fármacos anticancerosos procedentes de plantas paclitaxel o docetaxel,

y opcionalmente adaptada para un co-tratamiento con radioterapia o radioinmunoterapia, en forma de una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de tumores sólidos.

2. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde (i) es la sal de monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2indolinona.

3. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde (ii) se selecciona del antagonista dual de EGFR/HER2 4-[ (3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o los tautómeros o estereoisómeros de la misma.

4. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde (ii) se selecciona de la sal del ácido dimaleico de 4-[ (3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran3-iloxi) -quinazolina, o los tautómeros o estereoisómeros de la misma.

5. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde (ii) se selecciona del compuesto de platino carboplatino.

6. La combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde (ii) se selecciona de los fármacos anticancerosos procedentes de plantas paclitaxel o docetaxel.

7. La combinación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la cual la preparación combinada es para uso en el tratamiento de cánceres urogenitales, cánceres pulmonares, cánceres gastrointestinales, cáncer de cabeza y cuello, mesoteliomas malignos, cáncer de mama, melanoma maligno, o sarcomas óseos y de tejido blando.

8. Un kit farmacéutico de preparación de combinación para uso en el tratamiento de tumores sólidos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de

(i) (Z) -3- (1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -fenilamino) -1-fenil-metilen) -6metoxicarbonil-2-indolinona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y

(ii) un agente quimioterapéutico o terapéutico natural, semi-sintético o sintético adicional, seleccionado del grupo que consiste en el antagonista dual de EGFR/HER2 4-[ (3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4- (N, Ndimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable, los tautómeros o los estereoisómeros de la misma, el compuesto de platino carboplatino y los fármacos anticancerosos procedentes de plantas paclitaxel o docetaxel,

y opcionalmente adaptada para un co-tratamiento con radioterapia o radioinmunoterapia, caracterizado porque (i) está comprendido dentro de un primer compartimiento y (ii) está comprendido dentro de un segundo compartimiento, de modo que la administración a un paciente que lo necesite puede ser simultánea, separada o secuencial.

9. El kit farmacéutico de preparación de combinación de acuerdo con la reivindicación 8, en donde (i) es la sal de monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6metoxicarbonil-2-indolinona.

10. El kit farmacéutico de preparación de combinación de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, en donde la formulación de (i) es para administración oral.

11. Uso de una combinación farmacéutica o un kit farmacéutico de preparación de combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para la fabricación de un medicamento, opcionalmente adaptado para un co-tratamiento con radioterapia o radioinmunoterapia, para tratar tumores sólidos en un cuerpo de mamífero humano

o no humano.

12. Uso de una cantidad efectiva de

(i) (Z) -3- (1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -fenilamino) -1-fenil-metilen) -6metoxicarbonil-2-indolinona o un polimorfo, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y

(ii) un agente quimioterapéutico o terapéutico natural, semi-sintético o sintético adicional, seleccionado del grupo que consiste en el antagonista dual de EGFR/HER2 4-[ (3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4- (N, Ndimetilamino) -1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina o una sal farmacéuticamente aceptable, los tautómeros o los estereoisómeros de la misma, el compuesto de platino carboplatino y los fármacos anticancerosos procedentes de plantas paclitaxel o docetaxel,

para la fabricación de una preparación de combinación farmacéutica, opcionalmente adaptada para un cotratamiento con radioterapia o radioinmunoterapia, para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de tumores sólidos en un cuerpo de mamífero humano o no humano.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde (i) es la sal de monoetanosulfonato de 3-Z-[1- (4- (N- ( (4metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -anilino) -1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.

14. Una combinación farmacéutica o un kit farmacéutico de preparación de combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en el tratamiento de tumores sólidos en un cuerpo de mamífero humano o no humano, opcionalmente con radioterapia o radioinmunoterapia.

15. Una preparación de combinación farmacéutica o un kit farmacéutico de preparación de combinación que comprende una cantidad efectiva de

(i) (Z) -3- (1- (4- (N- ( (4-metil-piperazin-1-il) -metilcarbonil) -N-metil-amino) -fenilamino) -1-fenil-metilen) -6metoxicarbonil-2-indolinona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y

(ii) un agente quimioterapéutico o terapéutico natural, semi-sintético o sintético adicional, seleccionado del grupo que consiste en el antagonista dual de EGFR/HER2 4-