COMBINACIONES TERAPEUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS METASTASIS.
La invención se relaciona con composiciones terapéuticas para el tratamiento de la metástasis y,
más particularmente, la metástasis ósea originada a partir de un cáncer de pulmón. Las composiciones objeto de la invención comprenden (i) al menos un inhibidor de TGF{be}1 y (ii) al menos un inhibidor de MMP. La invención también proporciona métodos y kits basados en la composición de la invención para el tratamiento o la prevención de las metástasis, particularmente de las metástasis óseas, para el tratamiento o prevención de la hipercalcemia asociada a la metástasis ósea y para el tratamiento o prevención de la resorción ósea asociada a la metástasis ósea
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200702309.
Solicitante: PROYECTO DE BIOMEDICINA CIMA, S.L..
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: NAVARRA.
Inventor/es: LECANDA CORDERO,FERNANDO, GARCIA-TUON LLANIO,IGNACIO.
Fecha de Solicitud: 20 de Agosto de 2007.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 8 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/04 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34).
Clasificación PCT:
- A61K38/04 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen hasta 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados (gastrinas A61K 38/16, somatostatinas A61K 38/31, melanotropinas A61K 38/34).
- A61P35/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 35/00 Agentes antineoplásicos. › específicos para la metástasis.
Fragmento de la descripción:
Combinaciones terapéuticas para el tratamiento de las metástasis.
Campo técnico de la invención
La invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden un inhibidor de la actividad de TGFß y un inhibidor de la actividad de las metaloproteasas de matriz (MMP) y con el uso de dichas composiciones para el tratamiento de metástasis, preferiblemente de metástasis óseas.
Antecedentes de la invención
La metástasis tumoral es la complicación más devastadora de muchos cánceres, entre ellos del cáncer de pulmón, responsable de aproximadamente un 90% de las muertes. La mediana de supervivencia en pacientes con cáncer pulmonar con metástasis óseas es de aproximadamente 6 meses, el menor de todos los cánceres que presentan metástasis óseas.
La metástasis ósea se asocia clínicamente con dolor, compresión medular y fracturas, desencadenando la muerte. El proceso de metástasis posee múltiples etapas e implica una acción coordinada de múltiples genes que permite la invasión e intravasación, supervivencia en los capilares, detención y en ocasiones extravasación y finalmente crecimiento en el órgano diana. La capacidad metastásica de las células tumorales está muy influenciada por su interacción con el microambiente óseo. Las interacciones heterotípicas tumor/estroma, las interacciones célula/matriz, y la estimulación paracrina por factores solubles pueden modular el comportamiento tumoral.
A pesar de que los mecanismos de inducción, progresión y metástasis son poco conocidos, se acepta que el microambiente óseo ejerce un fuerte efecto modulando la migración celular, su crecimiento e invasión. El hueso es un importante reservorio de TGFß1, un factor de crecimiento soluble que normalmente es liberado tras la resorción ósea osteoclástica. El TGFß1 está implicado en el desarrollo de metástasis a hueso del cáncer de mama y el bloqueo de su señalización reduce las lesiones osteolíticas de este tumor. Se ha observado que diversos factores presentes en el microambiente óseo como son citoquinas, y factores de crecimiento entre otros, tienen un efecto permisivo para el desarrollo de metástasis. El modelo actual de metástasis ósea de cáncer de mama se basa en la hipótesis de que el TGFß liberado durante la lesión osteolítica estimula la producción de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) lo que provoca la secreción por parte de las células del estroma del activador del receptor de ligando NFkappaB (RANKL), lo que a su vez origina la diferenciación de los osteoclastos. El elevado número de osteoclastos provoca un aumento en la resorción ósea resultando en un aumento en la cantidad de TGFß liberado del hueso. Esta interacción entre células tumorales y el microambiente óseo resulta en un círculo vicioso de destrucción ósea y crecimiento tumoral.
A la vista de este modelo, se han desarrollado distintas terapias antimetastásicas basadas en la inhibición de la señalización del TGFß. Así, Muraoka, R. et al. (J. Clin. Invest., 2002, 109: 1551-1559) han descrito la capacidad de un inhibidor de TGFß formado por un fragmento Fc y la porción extracelular del receptor de TGFß1 para inhibir la aparición de metástasis en pulmón de un carcinoma de mama. Bandyopadhyay, A. et al. (Cancer Res., 2006, 66:6714-6721), Ehata, S. (Cancer Sci., 2007, 98:127-133) y Ge, R, et al. (Clin. Cancer Res., 2006, 12:4315-4330) han descrito la capacidad de un inhibidor de la quinasa de TGFß1 para inhibir la metástasis pulmonar y esquelética. Por otro lado, Arteaga, C.L. et al. (J. Clin. Invest., 1993, 92:2569-2576), Kominsky, S.L: et al. (J. Bone Miner. Res., 2007, 22:37-44) han descrito la capacidad de un receptor dominante negativo de TGFß1 de inhibir la metástasis ósea de un carcinoma renal y Hoeer, M. y Anderer, F.A. (Cancer Immunol. Immunother. 1995 41:302-8) han descrito la capacidad de anticuerpos anti-TGFß para inhibir la metástasis de una línea de carcinoma de mama.
En las solicitudes internacionales de patente WO2005/019244 y WO0031135 se describen una serie de péptidos con capacidad de unirse al TGFß1, entre ellos el péptido p17 (SEQ ID NO: 1) y el péptido p144 que posee la capacidad de inhibir la actividad biológica de TGFß1 in vitro (restableciendo el crecimiento de la línea celular Mv-1-Lu) e in vivo (inhibiendo la inducción de ARNm de colágeno tipo 1 por TGFß1 en un modelo de daño hepático agudo). Sin embargo, en este documento no se indica que p17 o p144 puedan ser de utilidad en el tratamiento de la metástasis.
En la solicitud internacional de patente WO2005/059133 se describe una terapia de combinación que comprende un antagonista de TGFß1 (antisense, receptores solubles y similares) y un agente antineoplásico quimioterapeútico. Sin embargo, en este documento no se describe la posibilidad de emplear dicha terapia de combinación para el tratamiento específico de metástasis óseas.
La solicitud de patente europea EP1568383 menciona el uso de oligonucleótidos antisentido específicos para la secuencia de distintos mARNs, entre ellos los mARNs que codifican TGFß1, TGFß3 y MMPs para inhibir la formación de metástasis. Sin embargo, en este documento no se ejemplifica la utilidad de ninguno de estos compuestos, ni de forma aislada ni en combinación, para el tratamiento de metástasis.
La capacidad de TGFß de promover metástasis parece residir en la capacidad de esta molécula de aumentar la expresión de las metaloproteinasas de matriz (MMPs) en determinadas líneas celulares (Duivenvoorden, W.C. et al., Clin. Exp. Metastasis, 1999, 17:27-34). Así, existen numerosas evidencias que indican que es posible prevenir la metástasis en distintos tejidos mediante la administración de inhibidores de las MMPs. Por ejemplo, Maekawa, R. et al. (Clinical & Experimental Metastasis, 2000, 18:61-66) han descrito la capacidad de un inhibidor de la metaloproteinasa de matriz (MMP) para inhibir la metástasis en hígado y en pulmón de células derivadas de un carcinoma de colon. Oba, K. et al. (Cancer Lett., 2002, 175:45-51) han descrito la capacidad del inhibidor de MMP-2 y MMP-9 (MMI-166) de prevenir la metástasis hepática de un tumor de colon. Ohta, M. et al. (Jpn. J. Cancer Res., 2001, 92:688-695) han descrito la capacidad de una terapia combinada del inhibidor de MMP-2 y MMP-9 MMI-166 y mitomicina C para prevenir la metástasis hepática del cáncer de colon. Maki, H. et al. (Clin. Exp. Metastasis, 2002, 19:519-26) han descrito la capacidad de una terapia combinada del inhibidor de MMP-2 y MMP-9 MMI-166 y del inhibidor de la topoisomerasa CPT-11 para inhibir la metástasis hepática de una línea celular de colon. Berton,A. et al. (J.Biol. Chem., 2001, 276:20458-20465) han descrito la capacidad del ácido elaídico (t9-18:1) para inhibir MMP-2 y MMP-9.
Sin embargo, a pesar de la importancia clínica de la metástasis ósea, existen pocos tratamientos disponibles para dicha condición. Por tanto, existe una necesidad en la técnica de agentes que sean capaces de impedir la metástasis tumoral.
Compendio de la invención
En un primer aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende
en donde si el inhibidor de TGFß1 es un anticuerpo anti-TGFß1, el inhibidor de la MMP no es un derivado del ácido elaídico.
En un segundo aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende
En un tercer aspecto, la invención se relaciona con una preparación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de la invención y un carrier farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto, la invención se relaciona con el uso de una composición farmacéutica que comprende
Reivindicaciones:
1. Una composición que comprende
en donde si el inhibidor de TGFß1 es un anticuerpo anti-TGFß1, el inhibidor de la MMP no es un derivado del ácido elaídico.
2. Una composición que comprende
3. Una composición según la reivindicación 2 en el que el agente para el tratamiento de la metástasis ósea es un bifosfonato o un derivado del mismo.
4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde el inhibidor de TGFß1 se selecciona del grupo de los polipéptidos definidos por SEQ ID NO:1 a 6 y variantes funcionalmente equivalentes de los mismos.
5. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el inhibidor de MMP es ilomastat.
6. Una preparación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un carrier farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en medicina.
8. Uso de una composición farmacéutica que comprende
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de las metástasis.
9. Uso según la reivindicación 9 en la que la metástasis es una metástasis ósea.
10. Uso según la reivindicación 9 ó 10 en el que la metástasis se origina a partir de un cáncer de pulmón.
11. Uso según la reivindicación 11 en el que el cáncer de pulmón es un cáncer no microcítico.
12. Uso de una composición farmacéutica que comprende
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la hipercalcemia asociada a la metástasis ósea.
13. Uso de una composición farmacéutica que comprende
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la resorción ósea asociada a la metástasis ósea.
14. Uso según las reivindicaciones 12 ó 13 en el que la metástasis se origina a partir de un cáncer de pulmón.
15. Uso según las reivindicaciones 12 ó 13 en el que el cáncer de pulmón es un cáncer no microcítico.
16. Uso según las reivindicaciones 8 a 15 en donde el inhibidor de TGFß1 se selecciona del grupo de los polipéptidos definidos por SEQ ID NO:1 a 6 y variantes funcionalmente equivalentes de los mismos.
17. Un kit que comprende en uno o varios contenedores
18. Un kit según la reivindicación 17 que comprende, adicionalmente, instrucciones para la administración simultanea, secuencia) o separada de los distintos componentes.
19. Un kit según las reivindicaciones 17 ó 18 en donde el inhibidor de TGFß1 se selecciona del grupo de los polipéptidos definidos por SEQ ID NO:1 a 6 y variantes funcionalmente equivalentes de los mismos.
20. Uso de un inhibidor de MMP para potenciar el efecto antimetastásico de un inhibidor de TGFß1.
21. Uso según la reivindicación 20 en donde el inhibidor de TGFß1 se selecciona del grupo de los polipéptidos definidos por SEQ ID NO:1 a 6 y variantes funcionalmente equivalentes de los mismos.
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