COMBINACIONES QUE COMPRENDEN EPOTILONAS E INHIBIDORES DE LA PROTEINA TIROSINA QUINASA Y USOS FARMACEUTICOS DE LAS MISMAS.
Una combinación que comprende: ** ver fórmula**
(a) un derivado de epotilona de fórmula (I'') en donde A representa O o NRN,
en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior que no incluye más de 7 átomos de carbono, R'' es metilo y Z es O o un enlace, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable; y
(b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa consistente en {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina; y en donde los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso de manera simultánea, por separado o secuencial
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W05042975US.
Solicitante: NOVARTIS AG
NOVARTIS PHARMA GMBH.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.
Inventor/es: HUANG,JERRY,MIN-JIAN, JOHRI,ANANDHI,RANGANATHAN, LINNARTZ,RONALD,RICHARD, MCSHEEHY,PAUL,M.,J.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 14 de Octubre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/426 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Tiazoles.
- A61K31/436 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. rapamicina.
- A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
Clasificación PCT:
- A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
- A61K31/436 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el oxígeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. rapamicina.
- A61K31/519 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
Fragmento de la descripción:
Combinaciones que comprenden epotilonas e inhibidores de la proteína tirosina quinasa y usos farmacéuticos de las mismas.
La invención se refiere a una combinación que comprende:
(a) un derivado de epotilona de fórmula (I')
en donde A representa O o NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R' es metilo y Z es O o un enlace, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable; y
(b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa consistente en {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina; y opcionalmente
(c) un derivado de rapamicina; para su uso simultáneo, por separado o secuencial, en particular para el retardo de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente cáncer.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende dicha combinación y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere al uso de dicha combinación en la preparación de un medicamento para el retardo de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa. La invención también se refiere a un envase o producto comercial que comprende dicha combinación como un preparado combinado para su uso simultáneo, por separado o secuencial.
Antecedentes de la invención
Las epotilonas representan una clase de agentes citotóxicos estabilizantes de los microtúbulos. Véase Gerth et al., J Antibiot. Vol.49, pp. 560-563 (1966); u Hoefle et al., DE 41 38 042. Las mismas son macrólidos de 16 miembros que contienen siete centros quirales y también pueden caracterizarse por varias funcionalidades. Por ejemplo, pueden incluir otros sistemas de anillos, tal como un epóxido y/o un anillo tiazol. Pueden tener dos grupos hidroxilo libres derivables y el propio macrólido puede comprender un enlace éster.
Los agentes citotóxicos son bien conocidos para el tratamiento de tumores. La actividad antitumoral de muchos de estos compuestos está basada en la inhibición de la proliferación celular y consecuente inducción de apoptosis y muerte de las células. La mayoría de los agentes citotóxicos ejercen sus efectos a través de la interferencia de las síntesis de DNA y/o RNA. Sin embargo, en el caso de ciertos agentes citotóxicos, por ejemplo, miembros de la familia del taxano, por ejemplo, paclitaxel; y las epotilonas, su actividad está basada en su interferencia con la dinámica de los microtúbulos. Los microtúbulos son una diana importante y atractiva para el desarrollo de nuevas formulaciones anti-cáncer.
Los inhibidores de la proteína tirosina quinasa son ampliamente utilizados para inhibir la actividad de la proteína tirosina quinasa en una diversidad de enfermedades tanto benignas como malignas. Los receptores de la proteína tirosina quinasa juegan un papel importante en la transmisión de señales en un gran número de células de mamíferos, incluyendo células humanas, en especial células epiteliales, células del sistema inmunológico y células del sistema nervioso central y periférico. Como un hecho de suma importancia, se ha observado una sobre-expresión de estos receptores en importantes acciones de muchos tumores humanos.
Resumen de la invención
Se ha comprobado ahora, de manera sorprendente, que la administración de una epotilona con un inhibidor de la proteína tirosina quinasa y opcionalmente la adición de un derivado de rapamicina es de utilidad en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente cáncer.
Por tanto, la presente invención proporciona una combinación, tal como un preparado combinado o una composición farmacéutica, que comprende:
(a) un derivado de epotilona de fórmula (I')
en donde A representa O o NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior, R' es metilo y Z es O o un enlace, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable; y
(b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa consistente en {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina; y opcionalmente
(c) un derivado de rapamicina;
en donde los ingredientes activos (a) y (b), y opcionalmente (c) están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para su uso simultáneo, concurrente, por separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
El término "un preparado combinado", tal y como aquí se emplea, define especialmente un "kit de partes" en el sentido de que los socios de la combinación (a) y (b), y opcionalmente (c) como se definen anteriormente, pueden ser dosificados de manera independiente o mediante el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades diferenciadas de los socios de la combinación (a) y (b), y opcionalmente (c), es decir, de manera simultánea o en diferentes puntos de tiempo. Las partes del kit de partes pueden ser entonces administradas, por ejemplo, de forma simultánea o escalonadas de manera cronológica, es decir, en diferentes momentos de tiempo y con iguales o distintos intervalos de tiempo para cualquier parte del kit de partes. Muy preferentemente, los intervalos de tiempo se eligen de modo que el efecto sobre la enfermedad tratada en el uso combinado de las partes es mayor que el efecto que se obtendría mediante el uso de solo uno cualquiera de los socios de la combinación (a) y (b), y opcionalmente (c). La relación de las cantidades totales del socio (a) de la combinación al socio (b) de la combinación, y opcionalmente la adición del socio (c) de la combinación, a administrar en el preparado combinado se puede variar, por ejemplo, con el fin de competir con las necesidades de una subpoblación de pacientes a tratar, o bien las necesidades de un solo paciente con diferentes necesidades pueden deberse a la edad, sexo, peso corporal, etc de los pacientes. Preferentemente existe al menos un efecto beneficioso, por ejemplo, un acentuamiento mutuo del efecto de los socios (a) y (b) de la combinación, y opcionalmente (c), en particular, un sinergismo, por ejemplo, un efecto más que aditivo, otros efectos ventajosos, menos efectos secundarios, un efecto terapéutico combinado en una dosificación no efectiva de uno o ambos de los socios (a) y (b) de la combinación, y opcionalmente (c), y muy preferentemente un fuerte sinergismo de los socios (a) y (b) de la combinación y opcionalmente (c).
Además, la invención proporciona el uso de una epotilona en combinación con un inhibidor de la proteína tirosina quinasa y opcionalmente un derivado de rapamicina, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad maligna, tal como cáncer.
Alternativamente, la invención proporciona el uso de un inhibidor de la proteína tirosina quinasa en combinación con una epotilona y opcionalmente un derivado de rapamicina, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad maligna, tal como cáncer.
Las enfermedades y estados que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención incluyen cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer de colon y generalmente cáncer del tracto gastrointestinal incluyendo cáncer gástrico, cáncer de cérvix, cáncer de pulmón, por ejemplo cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón que no es de células pequeñas, cáncer de páncreas, cáncer renal, glioma, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular, cáncer de próstata y sarcoma de Kaposi.
De este modo, en la presente invención, los términos "tratamiento" o "tratar" se refieren al tratamiento tanto profiláctico como preventivo, así como al tratamiento curativo o modificador de la enfermedad, incluyendo el tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o de los que se sospecha que han contraído la enfermedad, así como pacientes que están enfermos o que han sido diagnosticados como padeciendo una enfermedad o estado médico.
Descripción detallada de la presente invención
Las epotilonas de la presente invención son derivados de fórmula (I')
Reivindicaciones:
1. Una combinación que comprende:
(a) un derivado de epotilona de fórmula (I')
en donde A representa O o NRN, en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior, R es hidrógeno o alquilo inferior que no incluye más de 7 átomos de carbono, R' es metilo y Z es O o un enlace, en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable; y
(b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa consistente en {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina;
y en donde los ingredientes activos (a) y (b) están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso de manera simultánea, por separado o secuencial.
2. Una combinación según la reivindicación 1, que comprende además un derivado de rapamicina en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
3. Una combinación según la reivindicación 2, en donde el derivado de rapamicina es un compuesto de fórmula (III)
en donde
R1 es CH3 o alquinilo C3-C6;
R2 es H o -CH2-CH2-OH; y
X es =O, (H,H) o (H,OH),
con la condición de que R2 es distinto de H cuando X es =O y R1 es CH3; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Una combinación según la reivindicación 3,
en donde
R1 es CH3;
R2 es -CH2-CH2-OH; y
X es O.
5. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende un derivado de epotilona de fórmula (I),
en donde
A representa O;
R es alquilo inferior que no incluye más de 7 átomos de carbono o hidrógeno; y
Z es O o un enlace.
6. Una combinación según la reivindicación 5, en donde R es metilo y Z es O.
7. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, consistente en un preparado combinado o una composición farmacéutica.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad que de manera conjunta es terapéuticamente eficaz contra una enfermedad proliferativa, de una combinación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso en el retardo del progreso de una enfermedad proliferativa o para el tratamiento de esta última.
10. Uso de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
11. Un envase comercial que comprende:
(a) un derivado de epotilona de fórmula (I)
en donde
A representa O o NRN en donde RN es hidrógeno o alquilo inferior que no incluye más de 7 átomos de carbono;
R es hidrógeno o alquilo inferior; y
Z es O o un enlace; y
(b) un inhibidor de la proteína tirosina quinasa consistente en {6-[4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il}-(1-[fenil-etil)-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma junto con instrucciones para su uso de manera simultánea, por separado o secuencial en el retardo del progreso de una enfermedad proliferativa o para el tratamiento de esta última.
12. Un envase comercial según la reivindicación 11, que comprende además un derivado de rapamicina.
13. Un envase comercial según la reivindicación 12, en donde el derivado de rapamicina es un compuesto de fórmula (III)
en donde
R1 es CH3 o alquinilo C3-C6;
R2 es H o -CH2-CH2-OH; y
X es =O, (H,H) o (H,OH),
con la condición de que R2 es distinto de H cuando X es =O y R1 es CH3; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un envase comercial según la reivindicación 13,
en donde
R1 es CH3;
R2 es -CH2-CH2-OH; y
X es O.
15. Un envase comercial según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, que comprende un derivado de epotilona de fórmula (I)
en donde
A representa O;
R es alquilo inferior que no incluye más de 7 átomos de carbono o hidrógeno; y
Z es O o un enlace.
16. Un envase comercial según la reivindicación 15, en donde R es metilo y Z es O.
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