COMBINACIONES ANTITUMORALES QUE CONTIENEN UN AGENTE INHIBIDOR DE VEGF Y DE IRINOTECAN.

ºº La presente invención se refiere a las combinaciones de un inhibidor de VEGF, VEFG Trap, y de un agente quimiotóxico de la clase de los inhibidores de topoisomerasa útil en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas, irinotecán. ººº Los inhibidores de VEGF que son inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial son en la mayoría de los casos productos biológicos elegidos entre los receptores solubles, antisentido, aptámeros de ARN y anticuerpos. Los inhibidores de topoisomerasa útiles en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas conocidos se eligen entre las camptotecinas, entre ellos el CPT 11, el topotecán y el piridobenzoindol. La presente combinación se dirige en particular al tratamiento del cáncer de colon y de estómago. ººº La descripción y la preparación del inhibidor del VEGF utilizado en la invención es una proteína quimérica VEGF-Trap y se describe en la solicitud de patente WO00/75319. Hay varias formas de realización de la proteína quimérica. ººº La forma de realización correspondiente al VEGF-Trap es la descrita en la figura 24 (secuencia). El VEGF Trap utilizado en la invención es una proteína de fusión que comprende la secuencia señal del VEGFR1 fusionada con el dominio Ig D2 del receptor VEGFR1, él mismo fusionado con el dominio Ig D3 del receptor VEGFR2 fusionado a su vez con el dominio Fc de IgG1 también llamada VEGFR1 R2-FcAC1 o Flt1D2.Flk1D3.FcºC1. ººº Generalmente, las dosis de VEGF Trap utilizadas en el ser humano, que dependen de los factores propios del sujeto que se va a tratar, están comprendidas entre 1 y 10 miligramos por kilo cuando la administración se hace por vía subcutánea o por vía intravenosa. Entre los inhibidores de topoisomerasa se utiliza el irinotecán, también conocido con la denominación común de CPT-11. ººº El irinotecán se utiliza generalmente por vía intravenosa a una dosis comprendida entre 100 mg/m2 y 500 mg/m2 según el esquema de administración. Se utiliza por ejemplo una dosis de 150 mg/m2 para un esquema semanal y una dosis comprendida entre 200 y 400 mg/m2 para un esquema para cada tres semanas. ººº ººº ººº Se ha descrito en un artículo de H Hurwitz, L Fehrenbacher, W Novotny, T Cartwright, J Hainsworth, W Heim, J Berlin, A Baron, S Griffing, E Holmgren, N Ferrera, G Fyfe, B Rogers, R Ross, F Kabbinavar aparecido en « The New England Journal of Medecine » un ensayo clínico que demuestra una mayor tasa de supervivencia con la utilización de la combinación de bevacizumab con irinotecán, 5FU y leucoveurina con relación a la misma combinación que no contiene bevacizumab. Nada demuestra en este ensayo clínico que la mejora de la tasa de supervivencia proviene de la combinación de irinotecán con bevacizumab, puede provenir también de la combinación de 5FU o leucovorina con bevacizumab o puede provenir de la cuádruple combinación. Ahora bien, como se conoce que cada uno de los agentes anticancerígenos aporta junto a su efecto terapéutico efectos secundarios tóxicos parece oportuno limitar al máximo su presencia sobre todo cuando puede obtenerse el mismo efecto en ausencia de al menos uno de ellos. Por otra parte, este artículo no demuestra ningún efecto sinérgico en el sentido de Corbett, es decir, un efecto que no puede obtenerse con cada uno de los elementos de la combinación utilizado solo a su dosis máxima tolerada. ººº El VEGF Trap es un receptor soluble creado por la fusión del segundo dominio Ig del VEGFR-1 con el tercer dominio Ig del VEGFR-2, a continuación fusionado con la parte Fc de una IgG1 humana. Como el receptor VEGFR-1, el aflibercept (VEGF Trap) tiene una elevada afinidad por el VEGF-A con una Kd de 0,5 picoM. La unión de alta afinidad del VEGF Trap con el VEGF-A da como resultado la formación de un complejo que impide que el VEGF se fije y active sus receptores en la superficie de las células. ººº En comparación con Avastin (o bevacizumab), el VEGF Trap es un receptor soluble, mientras que Avastin es un anticuerpo dirigido contra el VEGF-A. El VEGF Trap tiene una afinidad por el VEGF-A muy superior a la del Avastin y un perfil de selectividad diferente porque el VEGF Trap se une igualmente a los otros ligandos de los receptores VEGFR1-2, es decir, al PlGF (factor de crecimiento placentario) y al VEGF-B. Por otra parte, el VEGF Trap tiene un peso molecular sensiblemente inferior al de Avastin (115 kDa para el aflibercept frente a 160 kDa para el Avastin) más favorable a la penetración en los tumores sólidos. ººº Se ha encontrado ahora, y esto es lo que constituye el objeto de la presente invención, que la eficacia del VEGF Trap puede mejorarse considerablemente cuando se administra en asociación con una sustancia terapéuticamente útil en los tratamientos anticancerígenos que tiene un mecanismo de acción diferente del de los inhibidores del VEGF, irinotecán.

**(Ver fórmula)**

ºº Por otra parte, como la actividad de los productos depende de las dosis utilizadas, es posible utilizar dosis más elevadas y aumentar la actividad disminuyendo los fenómenos de toxicidad o retardando su aparición asociando a los inhibidores de VEGF otras sustancias terapéuticamente activas de los factores de crecimiento de tipo hematopoyético tales como G-CSF o GM-CSF o algunas interleuquinas. la invención se refiere a las asociaciones de VEGF Trap con irinotecán. La eficacia mejorada de una combinación según la invención puede ponerse de manifiesto por la determinación del sinergismo terapéutico. ººº Una combinación manifiesta un sinergismo terapéutico si es terapéuticamente superior a uno u otro de los constituyentes utilizado a su dosis óptima. ººº Para poner de manifiesto la eficacia de una combinación, puede ser necesario comparar la dosis máxima tolerada de la combinación con la dosis máxima tolerada de cada uno de los constituyentes aislados en el estudio considerado. Esta eficacia puede cuantificarse, por ejemplo por el log10 de las células muertas, que se determina según la siguiente fórmula : log10 de las células muertas = T-C (días)/3,32 X Td ººº ººº en la que T - C representa el período de crecimiento de las células, que es el tiempo medio, en días, para que los tumores del grupo tratado (T) y los tumores del grupo testigo (C) hayan alcanzado un valor predeterminado (1 g por ejemplo) y Td representa el tiempo, en días, necesario para que se duplique el volumen del tumor en los animales testigo [T.H. CORBETT et al., Cancer, 40, 2660.2680 (1977) ; F.M. SCHABEL et al., Cancer Drug Development, Parte B, Methods in Cancer Research, 17, 3-51, Nueva- York, Academic Press Inc. (1979)]. Un producto se considera activo si el log10 de las células muertas es superior o igual a 0,7. Un producto se considera muy activo si el log10 de las células muertas es superior a 2,8. ººº La combinación, utilizada a su propia dosis máxima tolerada, en la que cada uno de los constituyentes estará presente a una dosis generalmente inferior o igual a su dosis máxima tolerada, manifestará una sinergia terapéutica cuando el log10 de las células muertas sea superior al valor del log10 de las células muertas del mejor constituyente cuando se administra solo, y particularmente de una superioridad de al menos un log de muerte celular. La eficacia de las combinaciones sobre los tumores sólidos puede determinarse experimentalmente de la siguiente manera: ººº ººº ººº ººº Los animales sometidos al experimento, generalmente ratones, se injertan bilateralmente por vía subcutánea con 30 a 60 mg de un fragmento de tumor humano HCT116 (BRATTAIN, M.G., FINE, W.D., KHALED, F.M., THOMPSON, J. y BRATTAIN, D.E., Heterogeneity of malignant cells from a human colonic carcinoma. Cancer Res.,1981, 41, 17511756) el día 0. Los animales que portan los tumores se distribuyen aleatoriamente antes de ser sometidos a los diversos tratamientos y controles. En el caso de tratamiento de tumores de la presente invención, se deja que los tumores se desarrollen hasta un tamaño comprendido entre 48 y 294 mg, lo que permite tener un tumor mediano por grupo comprendido entre 129 y 162 mg. Los animales que han sido sometidos al tratamiento con VEGF Trap solo presentaban un peso comprendido entre 17,1 y 22,7 g, los animales que han sido sometidos al tratamiento con irinotecán solo tenían un peso comprendido entre 17,5 y 22,3 g y los que han recibido la combinación tenían un peso comprendido entre 17,5 y 23,6 g. Los animales portadores de tumores han sido igualmente sometidos a los mismos tratamientos con el excipiente solo con el fin de poder disociar el efecto tóxico del excipiente del efecto propio de la quimioterapia sobre el tumor. La quimioterapia ha comenzado el día 12 después del injerto tumoral. Las inyecciones de VEGF Trap se han realizado por vía subcutánea simultáneamente a las inyecciones de irinotecán que se han... [Seguir leyendo]

1. Combinaciones que contienen VEGF Trap con irinotecán terapéuticamente útiles en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas.

2. Combinaciones según la reivindicación 1 caracterizadas porque contienen de 10% a 80 % en peso de VEGF

ºº Trap.

3. Productos que contienen VEGF Trap e irinotecán en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas como preparación combinada para una utilización simultánea, separada o escalonada en el tiempo en terapia anticancerígena.

4. Combinaciones que contienen VEGF Trap con irinotecán con la exclusión de cualquier otro derivado quimiotóxico que presente un efecto terapéuticamente sinérgico en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas.