Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de cinasas aurora y agentes antiproliferativos.

Una combinación terapéutica que comprende (a) el compuesto 1 de la fórmula (A):



y (b) bortezomib, en que los principios activos de la combinación están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquiera de sus hidratos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/058779.

Solicitante: NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.R.L..

Inventor/es: PESENTI, ENRICO, BALLINARI, DARIO, MOLL,JUERGEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/453 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el oxígeno como heteroátomo del ciclo.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K38/05 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Dipéptidos.
  • A61K39/395 A61K […] › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

PDF original: ES-2415907_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Combinación terapéutica que comprende un inhibidor de cinasas aurora y agentes antiproliferativos.

Campo de la invención La presente descripción se refiere en general al campo del tratamiento del cáncer y, más en particular, desvela una composición antitumoral que comprende un inhibidor de cinasas Aurora y un anticuerpo que inhibe un factor de crecimiento y/o un inhibidor de proteosomas y/o un inhibidor de cinasas con un efecto antiproliferativo sinérgico.

Antecedentes de la invención La disfunción de proteína-cinasas (PK) es la característica distintiva de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y protooncogenes implicados en cánceres humanos codifican PK. La intensificación de la actividad de PK también está implicada en muchas enfermedades no malignas, como hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y restenosis postoperatorias.

Las PK están implicadas también en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK pueden desempeñar además un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.

Para una referencia general sobre la disfunción o la alteración de la regulación de PK, véase, por ejemplo Current Opinion in Chemical Biology, 1999, 3, 459-465.

Entre las varias proteína-cinasas que se conocen en la técnica como implicadas en el crecimiento de las células cancerosas se encuentran las cinasas Aurora, en particular Aurora-2.

Se ha encontrado que Aurora-2 se expresa en exceso en una serie de tipos de tumores diferentes. Su locus genético se localiza en la región cromosómica 20q13 que está frecuentemente amplificada en muchos cánceres, como los cánceres de mama [Cancer Res. 1999, 59 (9) , 2041-4] y de colon.

La amplificación de 20q13 se correlaciona con un mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar y un aumento de la expresión de Aurora-2 indica un mal pronóstico y una disminución del tiempo de supervivencia en pacientes con cáncer de vejiga [J. Natl. Cancer Inst., 2002, 94 (17) , 1320-9]. Para una referencia general sobre el papel de Aurora-2 en la función centrosómica anormal en el cáncer, véase también Molecular Cancer Therapeutics, 2003, 2, 589-595.

En la técnica se conocen varios compuestos heterocíclicos como inhibidores de proteína-cinasas. Entre ellos, se han desvelado 3-carboxamidopirazoles y 3-ureidopirazoles, así como derivados de los mismos, como inhibidores de proteína-cinasas en las solicitudes internacionales de patente WO01/12189, WO02/48114 y WO02/70515.

También se han desvelado compuestos bicíclicos fusionados que comprenden fracciones de pirazol y tienen actividad inhibidora de cinasas en los documentos WO00/69846, WO02/12242, WO03/028720 y WO03/97610.

Se ha descrito que derivados específicos de tetrahidropirrolo[3, 4-c]pirazol son potentes inhibidores, del tipo competitivo por ATP, de cinasas Aurora (Fancelli, D. y col.: Journal of Medicinal Chemistr y , 2005, vol. 48, n° 8, págs. 3080-3084. PCT/WO 2005005427) . Sorprendentemente, se ha encontrado que el efecto antineoplásico, es decir, especialmente el retraso de la progresión o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, en particular el tratamiento de un tumor que es resistente a otros agentes quimioterapéuticos conocidos como agentes antineoplásicos, de los derivados de tetrahidropirrolo[3, 4-c]pirazol anteriores aumenta en gran medida cuando estos se administran en combinación con ciertos agentes neoplásicos. En particular, el efecto antineoplásico de tal combinación es mayor que los efectos que pueden conseguirse con cualquier tipo de miembro de la combinación por separado, es decir, mayor que los efectos de una monoterapia que usa solamente uno de los miembros de la combinación.

Por lo tanto, la presente invención desvela nuevas combinaciones de un derivado de tetrahidropirrolo[3, 4-c]pirazol con agentes farmacéuticos conocidos que son particularmente adecuadas para el tratamiento de trastornos proliferativos, especialmente el cáncer. Más específicamente, las combinaciones de la presente invención son muy útiles terapéuticamente como agentes antitumorales y carecen de las desventajas, en cuanto a toxicidad y efectos secundarios, asociadas con los fármacos antitumorales disponibles en la actualidad.

Resumen de la invención La presente invención proporciona una combinación terapéutica que comprende (a) el compuesto 1 de la fórmula (A) :

y (b) bortezomib, en que los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquiera de sus hidratos.

La presente invención proporciona también una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial de la combinación según se describe anteriormente.

La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende una combinación según se describe anteriormente que se mezcla además con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención desvela además un procedimiento para el tratamiento de trastornos proliferativos mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de la combinación según se describe anteriormente a un paciente que lo necesita.

Descripción detallada de la invención En una primera realización, la presente invención proporciona una combinación terapéutica que comprende (a) el y (b) bortezomib, en que los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquiera de sus hidratos.

En otra realización, la combinación de acuerdo con la invención es una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial.

Una realización más se refiere a la combinación de acuerdo con la invención para uso en el tratamiento o el retraso de la progresión de un trastorno proliferativo, en que el uso comprende la administración simultánea, secuencial o separada de la combinación terapéutica a un paciente que lo necesita.

En otra realización más, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con la invención mezclada con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

El nombre químico del compuesto 1 de la fórmula (A) es N-{5-[ (2R) -2-metoxi-2-feniletanoil]-1, 4, 5, 6tetrahidropirrolo[3, 4-c]pirazol-3-il}-4- (4-metilpiperazin-1-il) benzamida. Puede prepararse según se describe en el documento WO 2005/005427, cuenta con actividad inhibitoria de proteína-cinasas y, por lo tanto, es útil terapéuticamente como agente antitumoral.

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula (A) incluyen sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo, ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, mesílico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico, salicílico y similares.

El bortezomib, comercializado como Velcade® por Millennium Pharmaceuticals, fue el primer inhibidor de proteosomas terapéutico ensayado en humanos. Ha sido autorizado en los EE. UU. para el tratamiento del mieloma múltiple recidivante y el linfoma de células del manto.

En la presente invención, cada uno de los principios activos de la combinación se proporciona en una cantidad eficaz para producir un efecto antineoplásico sinérgico.

La presente invención desvela también una combinación para uso en la reducción de los efectos secundarios causados por el tratamiento antineoplásico con un agente antineoplásico en mamíferos, incluidos humanos, que lo necesitan, en que el uso comprende la administración a dicho mamífero de una preparación combinada que comprende el compuesto de la fórmula (A) según se define anteriormente y bortezomib en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplásico sinérgico.

Con el término «un efecto antineoplásico sinérgico», según se usa en este documento, se indica la inhibición del crecimiento del tumor, preferentemente la completa remisión del tumor, por la administración a mamíferos, incluidos humanos, de una cantidad eficaz de la combinación del compuesto 1 de la fórmula (A) según se define anteriormente y bortezomib.

El término «preparación combinada», según se usa en este documento, define especialmente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una combinación terapéutica que comprende (a) el compuesto 1 de la fórmula (A) :

2. La combinación de acuerdo con la reivindicación 1, que es una preparación combinada para uso simultáneo,

separado o secuencial. 10

3. La combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para uso en un procedimiento para el tratamiento o el retraso de la progresión de un trastorno proliferativo, en que dicho procedimiento comprende la administración simultánea, secuencial o separada de una cantidad terapéuticamente efectiva de dicha combinación a un paciente que lo necesita.

4. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 mezclada con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Una preparación combinada que comprende el compuesto 1 de la fórmula (A) de acuerdo con la reivindicación 1

y bortezomib para uso en la disminución de los efectos secundarios causados por el tratamiento antineoplásico con un agente antineoplásico en mamíferos, incluidos humanos, que lo necesitan, en que dicho uso comprende la administración a dicho mamífero de dicha preparación en cantidades efectivas para producir un efecto antineoplásico sinérgico.

6. Un paquete comercial que comprende, en un medio de contención adecuado, (a) el compuesto 1 de la fórmula (A) según se define en la reivindicación 1 y bortezomib, en que los principios activos están presentes en cada caso en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o cualquiera de sus hidratos, junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado o secuencial.


 

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