Combinación de principios activos de un retinoide y una combinación de hormonas con efecto anticonceptivo como fármaco para el tratamiento de enfermedades cutáneas.

Una presentación farmacéutica, que está presente en una cantidad determinada de unidades diarias para una administración oral diaria ininterrumpida,

cuya combinación de principios activos está compuesta de al menos un retinoide seleccionado entre el grupo compuesto por acitretina [ácido 9- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-fenil) -3, 7-dimetilnona-2, 4, 6, 8-tetraenoico], etretinato [etil 9- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-fenil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4, 6, 8-tetraenato], isotretinoína [ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclo-hexen-1-il) -2, 4, 6, 8-nonatetraenoico] y tretinoína [ácido 3, 7dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclohexenil) nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico] y de una combinación de hormonas con efecto anticonceptivo de al menos un estrógeno seleccionado entre el grupo compuesto por etinilestradiol y estradiol como componente de estrógeno y al menos un gestágeno seleccionado entre el grupo compuesto por acetato de clormadinona, acetato de 3β-hidroxi-clormadinona (17α-acetoxicloropregna-4, 6-dien-3β-ol-20-ona) y acetato de 3αhidroxi-clormadinona (17α-acetoxi-cloropregna-4, 6-dien-3α-ol-20-ona) como componente de gestágeno y que eventualmente está combinada con una determinada cantidad de unidades diarias sin hormonas que contienen solamente el retinoide como principio activo para una administración oral diaria ininterrumpida posterior a la misma a mujeres.

Combinación de principios activos de un retinoide y una combinación de hormonas con efecto anticonceptivo como fármaco para el tratamiento de enfermedades cutáneas

La presente invención se refiere a un fármaco cuya combinación de principios activos está compuesta de un retinoide seleccionado entre el grupo compuesto por acitretina [ácido 9- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-fenil) -3, 7-dimetilnona-2, 4, 6, 8-tetraenoico], etretinato [etil 9- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-fenil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4, 6, 8-tetraenato], isotretinoína [ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclo-hexen-1-il) -2, 4, 6, 8-nonatetraenoico] y tretinoína [ácido 3, 7dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclohexenil) nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico] y de una combinación de hormonas con efecto anticonceptivo de un componente de estrógeno y un componente de gestágeno, así como su uso como presentación farmacéutica para el tratamiento de acné, seborrea o psoriasis.

El acné es una enfermedad inflamatoria de las glándulas sebáceas, que aparece sobre todo en la pubertad. En su forma de manifestación leve, el acné representa una alteración más o menos superficial que se muestra en ligeras irritaciones de tipo mancha y que se puede tratar suficientemente con cosméticos dermatológicos. Sin embargo, en las formas de manifestación inflamatorias del acné penetran bacterias en o alrededor de los folículos pilosos, por lo que se produce la formación de pápulas, pústulas, nódulos, bolsillos infectados y en el caso extremo de quistes infectados. Estas inflamaciones se pueden extender intensamente y formar cicatrices permanentes.

Al menos el 80% de los adolescentes están afectados por acné. Las erupciones faciales causadas por acné pueden representar un problema precisamente en la pubertad, ya que alteran el aspecto externo de la persona en crecimiento y pueden causar en muchos casos alteraciones psíquicas, particularmente en niñas. Por tanto, un tratamiento terapéutico del acné es de extraordinaria importancia.

Los retinoides se conocen desde hace tiempo. Se usan como principios activos farmacéuticos en medicamentos para el tratamiento de enfermedades cutáneas, tales como, por ejemplo psoriasis o acné, particularmente de acné grave (compárese, por ejemplo con Mezick y col., J. Invest. Dermatol., 83: 110-13, 1984) . De este modo se usa el retinoide isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) , un isómero cis de la tretinoína, para la preparación de un medicamento contra acné de alta eficacia, sin embargo, también rico en efectos secundarios. Una terapia con isotretinoína conlleva posiblemente considerables riesgos, tal como es el caso de la mayoría de los retinoides a administrar por vía oral, ya que este principio activo presenta múltiples efectos secundarios. Debido a los efectos secundarios, por tanto, la mayoría de las veces se tratan solamente cursos de enfermedad graves y resistentes a terapia con isotretinoína.

Uno de los efectos secundarios de mayor peso es una fuerte teratogenicidad (efecto teratógeno) del principio activo, por lo que los retinoides en mujeres en edad fértil deben ingerirse solamente excluyendo un embarazo. Por este motivo se solicita a las pacientes tratadas con retinoides evitar un embarazo durante la duración del tratamiento ingiriendo preferentemente anticonceptivos. R. Sheth y V. Poonevala describen en "ISOTRETINOIN: AN INDIAN EXPERIENCE" (Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol. 2001, 67, 180-182) el tratamiento de acné, entre otros Acne vulgaris, rosácea y otras enfermedades cutáneas con retinoides, particularmente isotretinoína. A este respecto se administró a 11 mujeres como fármaco isotretinoína junto con Diane, es decir, con una combinación de hormonas de acetato de estradiol de ciproterona y etinilestradiol.

Por tanto, era objetivo de la presente invención garantizar en un tratamiento con un fármaco que contiene retinoide la anticoncepción necesaria del mejor modo posible.

Este objetivo se resuelve de acuerdo con la invención mediante la puesta a disposición de una presentación farmacéutica de un fármaco cuya combinación de principios activos está compuesta de un retinoide usado para el tratamiento del acné y una combinación de hormonas con efecto anticonceptivo de un componente de estrógeno y un componente de gestágeno de acuerdo con la reivindicación 1.

Por tanto, el objeto de la presente invención es una presentación farmacéutica cuya combinación de principios activos está compuesta de un retinoide seleccionado del grupo compuesto por acitretina [ácido 9- (4-metoxi-2, 3, 6trimetil-fenil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico], etretinato [etil 9- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-fenil) -3, 7-dimetil-nona2, 4, 6, 8-tetraenato], isotretinoína [ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclo-hexen-1-il) -2, 4, 6, 8-nonatetraenoico] y tretinoína [ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclohexenil) nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico] y de una combinación de hormonas con efecto anticonceptivo de un componente de estrógeno indicado a continuación y un componente de gestágeno indicado a continuación.

Mediante el fármaco de acuerdo con la invención se consigue un tratamiento eficaz minimizando un riesgo de embarazo, ya que está asegurado un cumplimiento bastante mejor de la prescripción terapéutica.

Los retinoides son sustancias químicas que están emparentadas en su estructura química o en su actividad biológica con el retinol (vitamina A) . Los retinoides seleccionados se usan de forma médica-terapéutica en el ser humano. Se conocen tres generaciones de retinoides terapéuticamente eficaces:

• retinoides no aromáticos (1ª generación) . A los retinoides no aromáticos pertenecen la tretinoína (ácido retinoico todo trans) y su isómero isotretinoína (ácido 13-cis retinoico) . Ambos se generan en una cantidad comparativamente pequeña también in vivo como metabolitos de la vitamina A.

• retinoides mono-aromáticos (2ª generación) , por ejemplo, acitretina, etretinato o motretinida,

• retinoides poli-aromáticos (3ª generación) , por ejemplo, adapaleno, arotinoide, retinoides de acetileno o tazaroteno.

Con respecto a la nomenclatura de los retinoides se hace referencia a la publicación "Nomenclature of Retinoids" de la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) , Pure Appl Chem, 1983, V55 (4) , págs. 721-726.

Los retinoides terapéuticamente eficaces que están presentes en la combinación de principios activos de acuerdo con la invención son retinoides de la 1ª generación, 2ª generación o de la 3ª generación. Preferentemente se usa como retinoide al menos un retinoide seleccionado entre el grupo compuesto por acitretina [ácido 9- (4-metoxi-2, 3, 6trimetil-fenil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico], etretinato [etil 9- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-fenil) -3, 7-dimetil-nona2, 4, 6, 8-tetraenato], isotretinoína [ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclohexen-1-il) -2, 4, 6, 8-nonatetraenoico] y tretinoína [ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclohexenil) nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico, de forma particularmente preferente isotretinoína [ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclo-hexen-1-il) -2, 4, 6, 8-nonatetraenoico].

Como componente de estrógeno para la combinación de hormonas empleada se usa al menos un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por etinilestradiol o estradiol, de forma particularmente preferente estradiol, ya que este estrógeno, como estrógeno de origen natural, carga menos al hígado.

El componente de gestágeno de la combinación de hormonas que se usa de acuerdo con la invención es al menos un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por acetato de clormadinona, acetato de 3α-hidroxiclormadinona y acetato de 3β-hidroxi-clormadinona.

Preferentemente se usa como componente de gestágeno en el fármaco de acuerdo con la invención un gestágeno anti-andrógenos para el tratamiento de acné, seborrea o psoriasis.

La presentación farmacéutica está presente en forma de una cantidad determinada de unidades diarias para la administración oral. Preferentemente, una determinada cantidad de estas unidades diarias que contienen la combinación de principios activos están agrupadas para una administración oral diaria ininterrumpida en combinación con una determinada cantidad de unidades diarias sin hormonas que contienen solamente el retinoide como principio activo para... [Seguir leyendo]

1. Una presentación farmacéutica, que está presente en una cantidad determinada de unidades diarias para una administración oral diaria ininterrumpida, cuya combinación de principios activos está compuesta de al menos un retinoide seleccionado entre el grupo compuesto por acitretina [ácido 9- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-fenil) -3, 7-dimetilnona-2, 4, 6, 8-tetraenoico], etretinato [etil 9- (4-metoxi-2, 3, 6-trimetil-fenil) -3, 7-dimetil-nona-2, 4, 6, 8-tetraenato], isotretinoína [ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclo-hexen-1-il) -2, 4, 6, 8-nonatetraenoico] y tretinoína [ácido 3, 7dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclohexenil) nona-2, 4, 6, 8-tetraenoico] y de una combinación de hormonas con efecto anticonceptivo de al menos un estrógeno seleccionado entre el grupo compuesto por etinilestradiol y estradiol como componente de estrógeno y al menos un gestágeno seleccionado entre el grupo compuesto por acetato de clormadinona, acetato de 3β-hidroxi-clormadinona (17α-acetoxicloropregna-4, 6-dien-3β-ol-20-ona) y acetato de 3αhidroxi-clormadinona (17α-acetoxi-cloropregna-4, 6-dien-3α-ol-20-ona) como componente de gestágeno y que eventualmente está combinada con una determinada cantidad de unidades diarias sin hormonas que contienen solamente el retinoide como principio activo para una administración oral diaria ininterrumpida posterior a la misma a mujeres.

2. Una presentación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque como retinoide está presente isotretinoína [ácido 3, 7-dimetil-9- (2, 6, 6-trimetil-1-ciclo-hexen-1-il) -2, 4, 6, 8-nonatetraenoico].

3. Una presentación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque la presentación farmacéutica presenta al menos 21 unidades diarias que contienen la combinación de principios activos y de 7 a 3 unidades diarias sin hormonas que contienen solamente el retinoide como principio activo.

4. Una presentación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la cantidad máxima de las unidades diarias de la presentación farmacéutica se corresponde con una administración oral diaria ininterrumpida durante 364 días, estando presentes de 357 a 361 unidades diarias que contienen la combinación de principios activos para la administración oral diaria ininterrumpida y de 7 a 3 unidades diarias sin hormonas que contienen solamente el retinoide como principio activo para la administración oral diaria ininterrumpida posterior a mujeres, o la cantidad máxima de las unidades diarias de la presentación farmacéutica se corresponde con una administración oral diaria ininterrumpida durante 196 días, estando presentes de 189 a 193 unidades diarias que contienen la combinación de principios activos para la administración oral diaria ininterrumpida y de 7 a 3 unidades diarias sin hormonas que contienen solamente el retinoide como principio activo para la administración oral diaria ininterrumpida posterior a mujeres, o la cantidad máxima de las unidades diarias de la presentación farmacéutica se corresponde con una administración oral diaria ininterrumpida durante 168 días, estando presentes de 161 a 165 unidades diarias que contienen la combinación de principios activos para la administración oral diaria ininterrumpida y de 7 a 3 unidades diarias sin hormonas que contienen solamente el retinoide como principio activo para la administración oral diaria ininterrumpida posterior a mujeres.

5. Una presentación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la cantidad máxima de las unidades diarias de la presentación farmacéutica se corresponde con una administración oral diaria ininterrumpida durante 112 días, estando presentes de 105 a 109 unidades diarias que contienen la combinación de principios activos para la administración oral diaria ininterrumpida y de 7 a 3 unidades diarias sin hormonas que contienen solamente el retinoide como principio activo para la administración oral diaria ininterrumpida posterior a mujeres o la cantidad máxima de las unidades diarias de la presentación farmacéutica se corresponde con una administración oral diaria ininterrumpida durante 84 días, estando presentes de 77 a 81 unidades diarias que contienen la combinación de principios activos para la administración oral diaria ininterrumpida y de 7 a 3 unidades diarias sin hormonas que contienen el retinoide para la administración oral diaria ininterrumpida posterior a mujeres.

6. Una presentación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque la presentación farmacéutica está compuesta de como máximo 13 disposiciones previstas para la administración oral diaria ininterrumpida de respectivamente 21 a 25 unidades diarias que contienen la combinación de principios activos y respectivamente de 7 a 3 unidades diarias sin hormonas que contienen solamente el retinoide como principio activo previstas para la administración oral diaria ininterrumpida posterior a la misma a mujeres.

7. Una presentación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque cada unidad diaria que contiene la combinación de principios activos que contiene hormonas contiene el componente de estrógeno respectivamente en una cantidad que estabiliza el ciclo menstrual y el componente de gestágeno respectivamente en una cantidad con efecto anticonceptivo.

8. Una presentación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque cada una de las unidades diarias que contienen la combinación de principios activos que contiene hormonas contiene respectivamente la misma cantidad del componente de gestágeno y respectivamente la misma cantidad del componente de estrógeno y cada unidad diaria de la presentación farmacéutica, de 1 a 75 mg, preferentemente de 3 a 30 mg del retinoide.

9. Una presentación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizada porque las 28 unidades diarias previstas para el comienzo de la administración de una presentación farmacéutica contienen respectivamente al menos 10 mg del retinoide y las demás unidades diarias de la presentación farmacéutica, respectivamente solo de 1/2 a 1/5 de esta cantidad diaria de retinoide.

10. Una presentación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque las 28 unidades diarias previstas para el comienzo de la administración de una presentación farmacéutica presentan respectivamente la misma cantidad diaria del retinoide y las unidades diarias restantes de la presentación farmacéutica, respectivamente la misma cantidad diaria del retinoide, sin embargo, disminuida con respecto a las 28 unidades diarias administradas al comienzo.

11. Uso de al menos un retinoide de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de una presentación farmacéutica en forma de al menos 28 unidades diarias, usándose de forma conjunta, excepto en la preparación de las últimas 7-3 unidades diarias, durante la preparación de las demás unidades diarias una combinación de hormonas de acuerdo con una de las reivindicaciones 1, 2, 7-10 para el tratamiento y/o la profilaxis de acné, seborrea, psoriasis y/o rosácea.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 para el tratamiento de Acne aestivalis, Acne aggregata, Acne comedonica, Acne conglobata, Acne inversa, Acne nodularis, Acne papulopustulosa y Acne vulgaris, preferentemente de Acne vulgaris.