COMBINACIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE 3-(3-DIMETILAMINO-1-ETIL-2-METILPROPIL)FENOL Y UN NSAID.

Combinación que comprende como componente(s): a) al menos un 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I) opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros,

en particular de un enantiómero o diastereoisómero, un racemato o en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de adición de ácido correspondiente del mismo o un solvato del mismo, y b) uno o varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) seleccionados de entre el grupo consistente en diclofenaco, diclofenaco sódico, dipirona (metamizol), metamizol sódico, ibuprofeno, cetoprofeno, (+)­ ibuprofeno y (-)-ibuprofeno

La presente invención se refiere a una combinación que comprende como componente (a) el compuesto 3(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y (b) uno o más medicamentos antiinflamatorios no esteroideos NSAID, una formulación farmacéutica y una forma de dosificación que comprende tal combinación, así como a un método de tratamiento del dolor en un mamífero, por ejemplo dolor crónico o agudo, caracterizado porque los componentes (a) y (b) se administran simultánea o secuencialmente a un mamífero, donde el componente (a) se puede administrar antes o después del componente (b) y donde los componentes (a) o (b) se administran al mamífero ya sea a través de la misma vía o de una vía de administración diferente.

El tratamiento de condiciones de dolor crónico y agudo es extremadamente importante en medicina. Actualmente existe una demanda mundial de tratamientos contra el dolor no basados exclusivamente en opioides e igualmente muy eficaces. La necesidad urgente de acción en pro de un tratamiento orientado al paciente y que abarque apropiadamente todas las condiciones del dolor, entendiendo con ello un tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, está documentada en el gran número de documentos científicos que han aparecido recientemente en el campo de los analgésicos aplicados y en los trabajos sobre la investigación fundamental sobre la nocicepción.

Incluso aunque los analgésicos que se están utilizando actualmente para el tratamiento de dolor, por ejemplo opioides, inhibidores de NA y de la recaptación de 5HT, NSAIDS e inhibidores de COX, son analgésicamente eficaces, con frecuencia presentan efectos secundarios. El documento WO 2004/047823 describe combinaciones de sustancias que comprenden ciertos analgésicos que incluyen compuestos de 1-fenil-3dimetilamino-propano e inhibidores de COX-II, los cuales muestran efectos superaditivos después de la administración. Debido al efecto superaditivo, la dosis total y, por consiguiente, el riesgo de efectos secundarios no deseables se puede reducir.

El documento DE 44 26 245 A1 describe compuestos 1-fenil-3-dimetilamino-propano con actividad farmacológica.

En “Merck Manual of Diagnosis and Therapy”, edición 17, 1999, Merck Research Laboratories, New Jersey, USA, se describe la utilización de NSAID para el tratamiento del dolor.

Así, un objeto de la presente invención es encontrar combinaciones adicionales que sean adecuadas para el tratamiento del dolor y que, preferentemente, presenten menores efectos secundarios no deseables en comparación con sus componentes individuales cuando se administran en dosis eficaces.

Se ha descubierto que una combinación que comprende (a) el compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2metilpropil)fenol y (b) al menos un medicamento antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) presenta efectos analgésicos. Cuando estos componentes están presentes en la composición en una proporción en peso tal que se observa un efecto sinérgico después de la administración a los pacientes, se puede disminuir la dosis total administrada, de modo que se producirán menores efectos secundarios no deseados.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende como componentes:

a) 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(I)

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de un enantiómero o diastereoisómero, un racemato o en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de adición de ácido correspondiente del mismo o un solvato del mismo, y

b) uno o varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) seleccionados de entre el grupo consistente en diclofenaco, diclofenaco sódico, dipirona (metamizol), metamizol sódico, ibuprofeno, cetoprofeno, (+)ibuprofeno y (-)-ibuprofeno.

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En una forma de realización de la combinación de la invención, el componente (a) se selecciona entre: (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, y mezclas de los mismos. En otra forma de realización de la combinación de la invención, el componente (a) se selecciona entre: En otra forma de realización adicional, la combinación de la invención comprende:

a) el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I')

**(Ver fórmula)**

(I')

o una sal de adición de ácido del mismo y

b) uno o varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) seleccionados de entre el grupo consistente en diclofenaco, diclofenaco sódico, dipirona (metamizol), metamizol sódico, ibuprofeno, cetoprofeno, (+)ibuprofeno y (-)-ibuprofeno.

El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I), sus estereoisómeros y sus sales correspondientes, así como los métodos para su preparación son bien conocidos, por ejemplo del documento US

6.248.737 B1. Las partes respectivas de la descripción se incorporan como referencia en la presente y forman parte de la presente descripción.

La definición del componente (a) tal como se utiliza en la presente invención incluye el compuesto 3-(3dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y sus estereoisómeros en cualquier forma posible, en particular incluyendo solvatos, sales de adición de ácido y los correspondientes solvatos y polimorfos de los mismos.

Cuando el componente (a) está presente como mezcla de enantiómeros, tal mezcla puede contener los enantiómeros en forma racémica o no racémica. Una forma no racémica por ejemplo podría contener los enantiómeros en una proporción 60:40, 70:30, 80:20 ó 90:10.

El compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y sus estereoisómeros de acuerdo al componente

(a) pueden estar presentes en la composición farmacéutica de la invención en forma de una sal de adición de ácido, para ello se puede utilizar cualquier ácido adecuado capaz de formar tal sal de adición.

La conversión del compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en una sal de adición correspondiente mediante reacción con un ácido adecuado se puede llevar a cabo de forma bien conocida por losexpertos en la técnica. Ácidos adecuados incluyen, sin restricción, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metanosulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico, glutámico y/o aspártico. La formación de la sal se lleva a cabo preferentemente en un disolvente, por ejemplo en dietil éter, diisopropil éter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2-butanona. Además, el trimetilclorosilano en solución acuosa también es adecuado para la preparación de los clorhidratos.

Es conocido para el experto en la materia que la acción analgésica de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) se debe a la inhibición de la producción enzimática de prostaglandinas, donde la ciclooxigenasa (COX) es la enzima clave en la conversión de ácido araquidónico derivado de lípidos de la membrana celular en prostaglandinas y otros eicosanoides. La COX existe en dos isoformas diferentes caracterizadas por patrones de expresión diferentes. La COX-I se expresa constitutivamente en muchas células del organismo y es responsable principalmente de la producción de eicosanoides, que sirven para las funciones fisiológicas normales. La expresión de COX-II se induce durante la inflamación y también la COX-II se expresa en el sistema nervioso central.

El término fármaco antiinflamatorio no esteroideo tal como se utiliza en la presente invención designa compuestos que muestran esencialmente una inhibición específica de COX-I o una inhibición mixta de COX-I/II, de modo que no están incluidos los inhibidores de COX-II selectivos. El término fármacos antiinflamatorios no esteroideos del componente (b) tal como se utiliza en la presente incluye cualquier forma posible de estos NSAID, en particular incluye estereoisómeros tales como enantiómeros, solvatos, sales así como los correspondientes solvatos y polimorfos de los mismos. Por ejemplo, el término ibuprofeno tal como se utiliza aquí incluye, en particular, sus mezclas racémicas, sus mezclas... [Seguir leyendo]

1. Combinación que comprende como componente(s): a) al menos un 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de un enantiómero o diastereoisómero, un racemato o en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de adición de ácido correspondiente del mismo o un solvato del mismo, y

b) uno o varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) seleccionados de entre el grupo consistente en diclofenaco, diclofenaco sódico, dipirona (metamizol), metamizol sódico, ibuprofeno, cetoprofeno, (+)10 ibuprofeno y (-)-ibuprofeno.

2. Combinación según la reivindicación 1, caracterizada porque el componente (a) se selecciona de entre (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,

15 (1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y cualquier mezcla de los mismos.

3. Combinación según la reivindicación 2, caracterizada porque el componente (a) se selecciona de entre (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y cualquier mezcla de los mismos.

4. Combinación según la reivindicación 2 ó 3, caracterizada porque el componente (a) es el compuesto 20 (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I'),

**(Ver fórmula)**

o una sal de adición de ácido del mismo, siendo preferente la sal de adición de ácido clorhidrato.

5. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque el componente (b) se selecciona de entre el grupo consistente en diclofenaco, diclofenaco sódico, ibuprofeno, metamizol, metamizol sódico y cetoprofeno.

6. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque el componente (b) se selecciona de entre el grupo consistente ene diclofenaco, diclofenaco sódico e ibuprofeno.

7. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque los componentes (a) y (b) están presentes como una sal formada a partir de estos dos componentes.

8. Combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque los componentes (a) y (b) están presentes en tal proporción en peso que la composición ejercerá un efecto sinérgico a su administración a un paciente.

9. Sal farmacéutica, caracterizada porque el componente de sal catiónica se forma a partir de a) al menos un compuesto 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I),

**(Ver fórmula)**

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de un enantiómero o diastereoisómero, un racemato o en forma de una mezcla de sus estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o una sal de adición de ácido correspondiente del mismo o un solvato del mismo, y

el componente de sal aniónica se forma a partir de

c) uno o varios fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) seleccionados de entre el grupo consistente en diclofenaco, dipirona (metamizol), ibuprofeno, cetoprofeno, (+)-ibuprofeno y (-)-ibuprofeno.

10. Sal farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque el componente (a) se selecciona de entre:

15 (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y cualquier mezcla de los mismos.

11. Sal farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque el componente (a) se selecciona de 20entre:

(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y cualquier mezcla de los mismos.

12. Sal farmacéutica según la reivindicación 10 u 11, caracterizada porque el componente (a) es el compuesto (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de la fórmula (I')

13. Sal farmacéuticamente activa según cualquiera de las reivindicaciones 9-12, caracterizada porque el fármaco antiinflamatorio no esteroideo ácido se selecciona de entre diclofenaco, dipirona (metamizol), ibuprofeno y cetoprofeno.

14. Compuesto de fórmula general (I")

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

donde R es un fragmento de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID) que está acoplado al átomo de oxígeno por medio de un enlace covalente,

opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros puros, en particular de un enantiómero o un diastereoisómero, un racemato o en forma de mezcla de sus estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o diastereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, o cualquier sal correspondiente del mismo, o cualquier solvato del mismo,

donde dicho enlace covalente se obtiene as partir de un grupo carboxilo de un NSAID seleccionado de entre el grupo consistente en diclofenaco, dipirona (metamizol), ibuprofeno, cetoprofeno, (+)-ibuprofeno y ()-ibuprofeno.

15. Compuesto según la reivindicación 14, caracterizado porque se deriva de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1R,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1S,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y cualquier mezcla de los mismos.

16. Compuesto según la reivindicación 15, caracterizado porque se deriva de (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y cualquier mezcla de los mismos.

17. Compuesto según la reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque se deriva del compuesto (1R,2R)-3-(320 dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de fórmula (I')

**(Ver fórmula)**

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14-17, caracterizado porque se deriva de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo ácido seleccionado de entre diclofenaco, dipirona (metamizol), ibuprofeno y cetoprofeno.

25 19. Composición farmacéutica que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y/o una sal farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9-13 y/o un compuesto de fórmula (I") según cualquiera de las reivindicaciones 14-18 y opcionalmente uno o más agentes auxiliares.

20. Forma de dosificación que comprende una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y/o

una sal farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 9-13 y/o un compuesto de fórmula (I") según 30 cualquiera de las reivindicaciones 14-18 y opcionalmente uno o más agentes auxiliares.

21. Forma de dosificación según la reivindicación 20, caracterizada porque es adecuada para la administración

oral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intratecal, intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutánea o rectal.

22. Forma de dosificación según la reivindicación 20 ó 21, caracterizada porque uno o los dos componentes (a) y (b) está/están presente(s) en una forma de liberación controlada y/o la sal farmacéutica está presente en

5 una forma de liberación controlada y/o el compuesto de fórmula (I") está presente en una forma de liberación controlada.

23. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 20-22, caracterizada porque comprende adicionalmente cafeína.

24. Utilización de una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y/o de una sal farmacéutica

10 según cualquiera de las reivindicaciones 9-13 y/o de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 14-18 para la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.

25. Utilización según la reivindicación 24, caracterizada porque el dolor se selecciona de entre dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor agudo, dolor crónico, dolor visceral, dolor por migraña y dolor canceroso.

15 26. Utilización según la reivindicación 24 ó 25, caracterizada porque el medicamento es adaptado para la administración simultánea o secuencial, donde el compuesto (a) se puede administrar antes o después del compuesto (b) y donde los compuestos (a) o (b) se administran ya sea por la misma vía o por una vía de administración diferente.